具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药制造技术

1.“结构式1”表示的化合物：

Prodrugs of positively charged ketoprofen and related compounds with fast skin penetration rate

【技术实现步骤摘要】
具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药本申请是2006年7月27日提交的专利技术名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药”的中国专利申请200680055468.4的分案申请。
本专利技术涉及2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)及2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬)的带有正电荷的水溶性前药及其在治疗人或动物的任何酮洛芬和菲诺洛芬可治疗状态上的应用。具体的说，本专利技术是为了克服使用酮洛芬和菲诺洛芬所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。技术背景酮洛芬和菲诺洛芬是丙酸类非甾体抗炎药。1986年酮洛芬被人工合成，之后广泛用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。酮洛芬可以单独或作为辅助药治疗急性胆绞痛、肾绞痛、口腔手术引起的疼痛、严重产后疼痛以及发烧(PDRGenerics，1996，secondedition，MedicalEconomics，Montvale，NewJersey，pg1812)。酮洛芬还可用于骨头再生(Alfano，M.C.；Troullos，E.S.，USPatentNo.5,902,110)。菲诺洛芬可以用于治疗急性或长期轻中度疼痛的症状，骨关节炎和类风湿性关节炎。菲诺洛芬可以单独或作为辅助药用于治疗急性痛风、会阴切开术引起的疼痛，以及偏头痛(PDRGenerics，1996，secondedition，MedicalEconomics，Montvale，NewJersey，pg1290)。菲诺洛芬还可以用于治疗休克(Toth，P.D.，美国专利号4,472,431)。但是，服用酮洛芬和菲诺洛芬会产生很多副作用，最主要的有肠胃不适，例如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(VanEngelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234,Roentsch等，美国专利号5,654,337，Park等，美国专利号6,190,690，Pearson等，美国专利号6,528,040，以及Botknech等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
技术实现思路
技术问题酮洛芬和菲诺洛芬已经在临床上使用30多年。其被广泛用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经，以及防止手术中瞳孔收缩。但是，服用酮洛芬和菲诺洛芬会产生很多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎等。酮洛芬和菲诺洛芬不溶于水和胃液。解决方案本专利技术涉及带有正电荷的新型的酮洛芬和菲诺洛芬的前药的合成及其在医药领域的应用。这些前药具有通式(1)“结构式1”的结构。结构式1中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表以下结构：X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子，n＝0，1，2，3，｀4，5，6，7，8，9，10……；所有R基可以包含C，H，O，S，N原子，可以有单键，双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。本专利技术的目的是通过提高酮洛芬和菲诺洛芬在胃液中的溶解度以及提高其透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免酮洛芬和菲诺洛芬的副作用。这些前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(亲水性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)和2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬)在水中的溶解度分别为：＞450mg，＞450mg，0.1mg，及0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢或限制速度的步骤。酮洛芬和菲诺洛芬在胃液里的溶解度非常小。它长时间停留在肠胃道中且可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂的剂型口服时，它们可迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩的水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、酮洛芬和菲诺洛芬透过人体皮肤的速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清白蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、酮洛芬和菲诺洛芬透过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以溶于2mlpH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.“结构式1”表示的化合物：

【技术特征摘要】
1.“结构式1”表示的化合物：其中，R1代表H、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基或2-12个碳原子的炔基；R2代表H、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基或2-12个碳原子的炔基；R3代表H；R4代表以下结构：X代表O或S；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，或者柠檬酸根；并且n＝1，2，3，4，5或6。2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其包括：结构式2所表示的酰基卤或混合酸酐与结构式3所表示的化合物进行反应；在结构式2中，R4代表：并且Y代表卤素、烷氧羰基、或取代的芳氧羰基氧基；在结构式3中，R1代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基或2-12个碳原子的炔基；R2代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基或2-12个碳原子的炔基；X代表O或S；并且n＝1，2，3，4，5或6。3.透皮治疗应用产品，其含有至少一种活性物质，其中所述至少一种活性物质是如权利要求1所述的化合物。4.如权利要求3所述的透皮治疗应用产品，其中所述产品是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。5.如权利要求3所述的透皮治疗应用产品，其中所述产品含有一活性物质储库，其含有一能渗透的面向皮肤的底部。6.如权利要求3所述的透皮治疗应用产品，其中通过控制所述至少一种活性物质的释放速度，所述产品能使所述至少一种活性物质或其至少一种代谢产物稳定在最佳治疗血药浓度。7.如权利要求1所述的一或多种化合物在制备用于治疗人或动物中的哮喘的药物中的用途，其中所述药物是通过对所述人或动物的嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。8.如权利要求1所述的一或多种化合物在制备用于治疗人或动物中的酮洛芬或菲诺洛芬可治疗的状态的药物中的用途，其中所述状态选自：疼痛、发烧、癌症、辐射引起的呕吐、糖尿病性神经病、关节病、...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：于崇曦，上海泰飞尔生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US