P2X7受体的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了作为P2X7抑制剂的(S)‑N‑(2‑(4‑氯苯基)‑2‑吗啉代乙基)‑2‑(嘧啶‑2‑基)‑4‑(三氟甲基)噻唑‑5‑甲酰胺，其作为药剂的用途，以及用于制备(S)‑N‑(2‑(4‑氯苯基)‑2‑吗啉代乙基)‑2‑(嘧啶‑2‑基)‑4‑(三氟甲基)噻唑‑5‑甲酰胺的方便的对映异构体合成方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P2X7受体的抑制剂专利
本专利技术是针对抑制P2X7受体的新颖化合物。本专利技术的单独方面是针对包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗疼痛、炎症、神经障碍或神经精神障碍的用途。在另外的方面，本专利技术提供了用于制备(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的方便的对映异构体合成方案。
技术介绍
嘌呤能2X7(P2X7)受体是一种由细胞外ATP活化的配体门控离子通道并且存在于多种细胞类型上，包括中枢神经系统中的小胶质细胞以及炎症和免疫系统功能中涉及的其他细胞。已经显示，P2X7受体在免疫系统的细胞裂解中具有一定作用(Surprenant(苏普南特)等人，Science(科学)，272，735-41，1996)并且涉及淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，从而使得从这些细胞中释放的促炎细胞因子(例如，TNFα和IL1β)增加(Ferrari(法拉利)等人，Neuropharmacol(神经药理学)，36，1295-301，1997)。研究已经显示，在炎症(例如，类风湿性关节炎以及其他自身免疫性疾病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和炎性肠病)或间质纤维化情况下抑制P2X7受体活化引起治疗效果(DiVirgilio(迪维格利奥)等人，DrugDevRes(药物开发研究)，45，207-13，1998)。这些以及其他研究指示，P2X7受体拮抗剂可以应用于疼痛的治疗与预防，包括急性、慢性和神经性疼痛(Chessel(舍塞尔)等人，Pain(疼痛)，114，386-96，2005)。抑制P2X7活化还可以减弱或减少由激活的P2X7受体的延长导致的细胞死亡，从而指示了所述拮抗剂在神经系统损伤或变性中的潜在的治疗性干预(Sperlagh(施佩尔拉夫)等人，ProgressinNeurobiology(神经生物学进展)，7，327-346，2006)。Vianna(维安纳)等人(Epilepsia(癫痫)，43，27-229，2002)也揭示了P2X7受体在癫痫的发病机制中的潜在作用。有趣地，由于P2X7受体在中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞活化与增殖中的作用，神经炎症和神经变性的自传播周期起因于脑区中的P2X7受体活化(Monif(摩尼福)等人，JNeurosci(神经科学杂志)，29，3781-91，2009)。因此，P2X7受体拮抗剂，特别是具有足够脑渗透特性的小分子作为在以下情况中有用的药剂而言是令人希望的：用于在中枢神经系统的治疗性干预，以治疗疼痛、炎症、神经和神经退行性障碍、神经精神障碍或促炎细胞因子的减少或以另外方式稳定对其而言是有益的其他障碍。先前已经在Li(李)等人的WO2009/012482中描述了外消旋形式的(±)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺，但是本专利技术提供了先前披露的外消旋混合物的更有效的对映异构体形式。专利技术概述本专利技术的目的在于提供抑制P2X7受体的化合物。因此，本专利技术涉及以下(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I)。本专利技术还提供了药物组合物，该药物组合物包括(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术进一步提供了用于治疗受试者的疼痛或炎症的方法，这些方法包括向患有疼痛或炎症的受试者给予治疗有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。本专利技术进一步提供了用于治疗受试者的情感障碍的方法，这些方法包括向患有情感障碍的受试者给予治疗有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。本专利技术进一步提供了用于治疗受试者的神经障碍或神经退行性障碍的方法，这些方法包括向患有神经障碍或神经退行性障碍的受试者给予治疗有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。本专利技术进一步提供了用于治疗抑郁、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病、多发性硬化、癫痫、帕金森病、亨廷顿病以及阿尔茨海默病的方法，这些方法涉及给予(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。本专利技术还提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺用于制造用于治疗选自下组的情感障碍的药剂的用途，该组由以下各项组成：抑郁、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病、多发性硬化、癫痫、帕金森病、亨廷顿病以及阿尔茨海默病。本专利技术还提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺，用于在受试者的选自以下项的障碍的治疗中使用：抑郁、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病、多发性硬化、癫痫、帕金森病、亨廷顿病以及阿尔茨海默病。在参考以下详细说明后，本专利技术的这些以及其他方面将变得显而易见。专利技术详述本专利技术是基于以下发现：与(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺以及(±)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的外消旋混合物相比，(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺为P2X7受体的远远更有效的抑制剂。如此，对于治疗与P2X7受体相关的障碍，本专利技术的化合物是特别有用的。另外，下文更加详细地解释本专利技术的某些方面，但是本说明不旨在是本专利技术以其而实施的所有不同方式，或可以加入本专利技术中的所有特征的详细编录。因此，以下说明旨在阐明本专利技术的一些实施例，并不旨在完全详细说明其所有排列、组合以及变化。如在此所使用，当应用于本专利技术的化合物时，短语“有效量”旨在表示足以引起预期的生物效应的量。当应用于本专利技术的化合物时，短语“治疗有效量”旨在表示足以改善、减轻、稳定、逆转、减慢或延缓障碍或疾病状态的进展、或者该障碍或疾病的症状的进展的该化合物的量。在实施例中，本专利技术的方法提供了化合物组合的给予。在此类情况下，“有效量”是足以引起预期的生物效应的该组合的量。如在此所使用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指改善或逆转疾病或障碍的进展或严重性、或者改善或逆转这种疾病或障碍的一种或多种症状或副作用。如在此所使用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”还意指抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(S)‑N‑(2‑(4‑氯苯基)‑2‑吗啉代乙基)‑2‑(嘧啶‑2‑基)‑4‑(三氟甲基)噻唑‑5‑甲酰胺及其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 DK PA2015006781.化合物(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺及其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，用作一种药剂。3.如权利要求1中任一项所述的化合物，用于在急性、慢性或炎性疼痛的治疗中使用，其中该疼痛由神经性疼痛、手术后疼痛、吗啡耐受、纤维肌痛、神经痛、头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、肠易激综合征或炎性肠病导致。4.如权利要求1所述的化合物用于制备用于治疗急性、慢性或炎性疼痛的药剂的用途，其中该疼痛由神经性疼痛、手术后疼痛、吗啡耐受、纤维肌痛、神经痛、头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、肠易激综合征或炎性肠病导致。5.一种治疗患有急性、慢性或炎性疼痛的患者的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP基尔布恩，A·T·霍珀，M·祖尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK