一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂来那替尼的新型制备方法技术

本发明专利技术开发了一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂来那替尼的制备方法，其制备步骤是6‑[(E)‑4‑(二甲胺基)‑2‑丁烯酰胺基]‑7‑乙氧基‑4‑氯‑3‑喹啉甲腈(Ⅰ)与2‑氯‑4‑氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)经过连续反应经过中间态(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑羟基苯胺基]3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉}‑4‑二甲胺基‑2‑丁烯酰胺(Ⅳ)得到(来那替尼)。该制备方法采用连续反应的方法，二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)既是连续反应第一阶段的催化剂，又是第二阶段的反应试剂，原料简单易得，收率高，反应条件温和，产生废液极少，非常有利于该原料药的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体而言涉及一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(来那替尼)的制备方法。
技术介绍
一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(来那替尼)，是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发的一种不可逆性EGFR抑制剂，能选择性抑制EGFR家族中HER－1和HER－2，可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌，所述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。现有的(来那替尼)的制备路线主要有两条：路线一以3－氰基－6－乙酰氨基－7－乙氧基－4－氯喹啉为原料，先引入侧链B，得到3－氰基－6－乙酰氨基－4－[3－氯－4－(吡啶－2－甲氧基)苯氨基]－7－乙氧基喹啉，再经去乙酰化后再引入侧链A得到目标物(来那替尼)(WO2006127207)；路线二以3－氰基－6－氨基－4－氯－7－乙氧基喹啉为原料，先引入侧链A，再引入侧链B，得到目标物(来那替尼)(JMedChem.2005，48，1107－1131)上述合成路线中都因中间体的溶解性不佳，而存在最后三步反应所用溶剂量较大的问题，会产生大量的废液，生产成本很高，同时也非常不利于环保，极大地限制了产业化前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供了一种新的一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(来那替尼)的制备方法，本专利技术采用连续反应的方法，二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)即是连续反应第一阶段的催化剂，又是第二阶段的反应试剂，原料简单易得，收率高，反应条件温和，产生废液极少，非常有利于该原料药的工业化生产。为实现以上专利技术目的，本专利技术主要采用了如下方案：一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(来那替尼)的制备方法，所述制备方法，其制备步骤为6－[(E)－4－(二甲胺基)－2－丁烯酰胺基]－7－乙氧基－4－氯－3－喹啉甲腈(Ⅰ)与2－氯－4－氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)经过连续反应经过中间态(E)－N－{4－[3－氯－4－羟基苯胺基]3－氰基－7－乙氧基－6－喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(来那替尼)的制备方法，其特征在于所述制备方法，其制备步骤为6－[(E)－4－(二甲胺基)－2－丁烯酰胺基]－7－乙氧基－4－氯－3－喹啉甲腈(Ⅰ)与2－氯－4－氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)经过连续反应经过中间态(E)－N－{4－[3－氯－4－羟基苯胺基]3－氰基－7－乙氧基－6－喹啉}－4－二甲胺基－2－丁烯酰胺(Ⅳ)得到(来那替尼)。

【技术特征摘要】
1.一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(来那替尼)的制备方法，
其特征在于所述制备方法，其制备步骤为6－[(E)－4－(二甲胺
基)－2－丁烯酰胺基]－7－乙氧基－4－氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张巍，吴水长，唐飞宇，廖文胜，
申请(专利权)人：上海麦步医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31