一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种伪麻黄碱类衍生物，属于有机合成领域。本发明专利技术的如结构通式I所示的一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防流行性感冒药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有机物，特别是一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
流行性感冒(流感)是一种严重威胁人类生命健康的呼吸道传染病，具有致病性强、流行范围广和传播快等特点，感染流感后病人的主要症状有发热、头痛、肌痛，以及咳嗽、鼻炎和咽喉痛等典型呼吸系统症状。流感病毒是单股负链的RNA病毒，属于正黏病毒科。根据流感病毒基质蛋白和核蛋白的抗原性不同，可将其分为A、B、C(或者甲、乙、丙)三个不同的亚型。C型流感病毒很少引起疾病，A型流感病毒和B型流感病毒几乎每年都会引起季节性流感，而只有A型流感病毒能够引起流感的大流行。根据A型流感病毒两种主要的表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的抗原性不同，可将该亚型病毒进一步分为9个NA(N1～N9)亚型和16个HA(H1～H16)亚型。目前，临床上用于流感的预防与治疗的药物包括M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。其中，M2离子通道抑制剂只对A型流感有效，对B型流感病毒无效。该类药物的耐药性问题已经非常严重，几乎所有流感病毒株都对该类药物产生了高度的耐药性，且还会造成严重的中枢神经系统副作用。神经氨酸酶抑制剂对A型流感病毒和B型流感病毒感染都有效。神经氨酸酶抑制剂因其较高的疗效和较好的安全性，是抗流感病毒药物研发的重大进步，是目前预防和治疗流感的首选药物。但是随着复制过程中相关靶点的快速变异，流感病毒对这些药物也产生了不同程度的耐药性。因此，研发新型高效的抗流感病毒药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于：针对上述存在的问题，提供一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如下：其中，Ar为结构多样的六元芳杂环；X1，X2，X3，X4各自独立地为O，S，N，NH或CH；杂环Ar任选被（C1-4）烷基、（C3-7）环烷基、（C3-7）环烷基-（C1-3）烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代。R1，R2各自独立地为H、（C1-4）烷基，卤素，CF3，NO2、（C1-8）烷氧基本专利技术的一种伪麻黄碱类衍生物，是下列化合物：本专利技术的一种伪麻黄碱类衍生物，是下列化合物之一：1,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（S）-2-（乙基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（S）-2-（乙基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1-（（S）-2-（叔丁基氨基）丙基）-6-（（R）-2-（乙基氨基）-3,3-二甲基丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（R）-3-甲基-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（R）-3,3,3-三氟-2-（甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（S）-2-（甲氨基）-2-硝基乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（S）-2-溴-2-（乙基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、1,6-双（（S）-2-氯-2-（甲基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮。本专利技术的一种伪麻黄碱类衍生物的制备方法，步骤如下：试剂与条件：乙醇钠，DMF，加热回流；其中Ar，X1，X2，X3，X4，R1和R2的定义通上通式I所述。本专利技术的一种伪麻黄碱类衍生物，通式Ia化合物的制备方法如下：试剂与条件：（Ia-i）高碘酸，三氧化铬，葡萄糖异构酶，乙腈，室温；（Ia-ii）氢化钠，乙醇，α-淀粉酶，室温；（Ia-iii）硼氢化钠，DMF，加热回流；（Ia-iv）乙醇钠，DMF，加热回流；其中R1和R2的定义通上通式I所述。一种抗流感病毒药物组合物，包含权利要求1-3任意一项权利要求所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本专利技术的一种伪麻黄碱类衍生物在制备抗流感病毒的药物中的应用。实验表明，本专利技术化合物具有抗流感病毒的生物活性，可以应用在抗流感病毒药物中。本专利技术化合物既可以本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸等形成的盐。合适的碱加成盐的离子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本专利技术化合物时，包括通式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。本专利技术化合物通式I可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。改药物组合物可通过口服或非常道途径给药。本专利技术的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非常道途径给药。在本专利技术的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗流感病毒药物。具体实施方式为了使专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例11,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（Ia-1，R1=R2=CH3）称取1.71g的2-（5-氯-2-甲基苯基）乙-1-醇置于150mL三口瓶中，量取20mL乙腈，在室温条件下搅拌溶解，加入0.4g葡萄糖异构酶，0.2g三氧化铬，在室温下继续搅拌10min，称取2.28g高碘酸溶于10mL乙腈，逐步缓慢滴加至反应体系，室温下继续反应36h。Ia-1反应完全后，停止反应，减压浓缩溶剂，通过柱层析法，展开剂为丙酮：乙醚=1:5，得到Ia-2，1.32g（收率66.3%）。称取1.99g的2-（5-氯-2-甲酰基苯基）乙酸（Ia-2）置于150mL圆底烧瓶中，量取20mL乙醇，在室温条件下搅拌溶解，加入1.83g的N-二甲基丙-2-胺，加入0.5g的α-淀粉酶，在室温下继续搅拌10min，称取0.48g氢化钠，室温下搅拌18h后，加热回流10h。Ia-2反应完<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征是，结构通式I如下：其中，Ar为结构多样的六元芳杂环；X1，X2，X3，X4各自独立地为O，S，N，NH或CH；杂环Ar任选被（C1‑4）烷基、（C3‑7）环烷基、（C3‑7）环烷基‑（C1‑3）烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被‑OH单取代。

【技术特征摘要】
1.一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征是，结构通式I如
下：
其中，
Ar为结构多样的六元芳杂环；X1，X2，X3，X4各自独立地为O，S，N，NH或CH；
杂环Ar任选被（C1-4）烷基、（C3-7）环烷基、（C3-7）环烷基-（C1-3）烷基取代，其中所述烷基、
环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代。
2.R1，R2各自独立地为H、（C1-4）烷基，卤素，CF3，NO2、（C1-8）烷氧基
如权利要求权利要求1所述的化合物，其特征是，是下列化合物：
。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征是，是下列化合物之一：
1,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（乙基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（乙基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1-（（S）-2-（叔丁基氨基）丙基）-6-（（R）-2-（乙基氨基）-3,3-二甲基丁基）异苯
并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（R）-3-甲基-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄林海，
申请(专利权)人：黄林海，
类型：发明
国别省市：四川;51