本发明专利技术的目的是提供一种合成色瑞替尼中间体的新工艺。该工艺以1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联和氢化反应得到色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法步骤短，操作简单，原料成本低，适合放大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基）-哌 啶-1-羧酸叔丁酯的新型制备方法。 技术背景 色瑞替尼是2014年4月29日FDA批准的抗癌药，商品名Zykadia，由诺华制药公 司研发，Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制剂。在肺癌的临床治疗 中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白， 促进癌细胞的形成和生长。FDA于2013年3月授予Zykadia突破性疗法认定。 文献（J.Med.Chem.，2013, 56, 5675-5690)中披露，色瑞替尼由化合物A和B在异 丙醇中反应得到，化合物A由中间体4- (4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸 叔丁酯经过酸性条件下脱保护而得到。文献（J.Med.Chem.，2013, 56, 5675-5690)披露了 中间体 4-(4-氨基-5-异丙 基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法： 该合成方法存在以下不足之处：第一步反应需要在微波条件下进行，放大生产很 难实现；其次反应需要用到昂贵的钯催化剂和含膦配体，且无法回收，增加制造成本。第二 步氢化反应需要使用到昂贵的氧化铂，其用量高达反应物的〇. 4当量；溶剂使用三氟醋酸 和醋酸的混合溶剂，对放大反应器的材质提出了很高的要求；除此之外，每步反应产物需要 柱层析纯化，不适合放大生产。综上所述，文献（J.Med.Chem.，2013, 56, 5675-5690)中披 露的合成方法由于反应条件苛刻，原料不易得和成本较高等因素，不适合放大生产中间体 4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。 中国专利CN200780051064. 2中披露了另外一种色瑞替尼中间体4- (4-氨 基-5-异丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的前体4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝 基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法： 该方法将1_氣_5_异丙基_2_甲基_4_硝基苯制备为棚酸物，将N-叔丁氧幾 基-哌啶-4-酮制备为三氟甲磺酸酯衍生物，经铃木偶联制得前体4-(5-异丙基-2-甲 基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法有以下不足之处：硼酸物和三氟甲 磺酸酯衍生物制备不便，需用到无水无氧，低温等苛刻条件，难以实现工业化和降低成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成色瑞替尼中间体4- (4-氨基-5-异丙基-2-甲基 苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的工艺方法，该方法较为简便，经济，适合放大生产。 本专利技术以1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧基-1，2, 5, 6-四氢吡 啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联反应和氢化反应得到色瑞替尼中间体4- (4-氨基-5-异 丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。具体如下： 本专利技术路线中的两个原料1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧 基-1，2, 5, 6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，均有工业化供应，价格低廉，质量稳定可控。 铃木偶联反应方法为：在偶联催化剂和碱存在下，在单一或混合溶剂中，经过铃木 偶联反应得到4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯。偶联 催化剂为四三苯基膦钯，双三苯基膦二氯化钯，二氯化 钯等，其用量为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的0. 01-0. 8摩尔当量，优选为 0. 03-0. 5摩尔当量；碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，磷酸钾等，其用量为底物1-氯-5-异 丙基-2-甲基-4-硝基苯的0. 01-10摩尔当量，优选为0. 5-5摩尔当量。所用溶剂为甲苯， N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二氧六环，水中的单一溶剂或以上溶剂按照一定比例形成的混合 溶剂，其比例为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的2-50倍（体积/质量）； 氛化反应是在加氛催化剂存在下，4_ (5_异丙基_2_甲基_4_硝基苯）_3, 6_二氛 哌啶-1-羧酸叔丁酯在溶剂中一定氢压下发生氢化反应制得4- (4-氨基-5-异丙基-2-甲 基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。加氢催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，雷尼镍等；氢压为0. 1-5 兆帕，优选为0. 1-1兆帕；溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或几种，其用量为底物 4- (5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的3-50倍（体积/质 量）； 本专利技术实现的有益效果： 以1-氣-5-异丙基_2_甲基_4_硝基苯和N-叔丁氧幾基_1，2, 5, 6_四氛P比 啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联反应和氢化反应得到色瑞替尼中间体4- (4-氨基-5-异 丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法步骤短，操作简单，原料成本低，适合 放大生产。【具体实施方式】 实施例1 4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 1-氣-5-异丙基甲基硝基苯（25. 3g，0· 1lmol)，N-叔丁氧基-1，2, 5, 6-四 氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯（30. 9g，0.lmol)，碳酸钾（13. 8g，0.lmol)，四三苯基膦钯（1. 15g， 0.001mol，l%eq.)依次加入甲苯/水（220mL/220mL)反应混合液中，反应混合液在70-80 摄氏度搅拌5小时（氮气保护下），TLC显示反应完全，反应混合液冷却至20-30摄氏度， 抽滤，向滤液中加入正庚烷（220mL)，分层，有机层用浓缩干溶剂后，向残留物中加入正庚 烷（220mL)，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得类白色粉末 4_(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯（32. 0g，收率：85. 0% )。 实施例2 4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯（25. 3g，(λ1lmol)，N-叔丁氧基 _1，2, 5, 6-四 氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯（30.9g，0.1mol)，磷酸钾（21.2g，0.33m〇l)，二氯化钯（58.48g，0.08m〇l，0.8eq·)依次加入1，4_二氧六/水 (220mL/220mL)反应混合液中，反应混合液在90-101摄氏度搅拌4小时（氮气保护下）， TLC显示反应完全，反应混合液冷却至20-30摄氏度，抽滤，向滤液中加入正庚烷（220mL)， 分层，有机层用浓缩干溶剂后，向残留物中加入正庚烧（220mL)，在0-10摄氏度搅拌2小 时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得类白色粉末4_(5_异丙基-2-甲基_4_硝基 苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯（32. 8g，收率：87. 0 % )。 实施例3 4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 1-氣-5-异丙基甲基硝基苯（25. 3g，0·1lmol)，N-叔丁氧基-1，2, 5, 6-四 氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯（30. 9g，本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术涉及一种色瑞替尼中间体4‑(4‑氨基‑5‑异丙基‑2‑甲基苯基)‑哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是以1‑氯‑5‑异丙基‑2‑甲基‑4‑硝基苯和N‑叔丁氧羰基‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯为原料，经过铃木偶联反应和氢化反应得到色瑞替尼中间体4‑(4‑氨基‑5‑异丙基‑2‑甲基苯基)‑哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田勇，曾旭辉，唐飞宇，廖文胜，
申请(专利权)人：上海麦步医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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