本发明专利技术涉及抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法合成方法，其合成步骤为：在溶剂DMF中，加入邻氟硝基苯与氢化钠，加入异丙硫醇，反应完全，得到2-(异丙硫醚基)硝基苯反应液，向2-(异丙硫醚基)硝基苯反应液中滴加乙酸，通过双氧水氧化反应，反应完全，经后处理得到1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯。通过将碳酸钾换成强碱氢化钠，大大降低了反应温度，提高的反应速率，对2-(异丙硫醚基)硝基苯的合成反应，不进行后处理直接进行下一步氧化，避免了后处理引起的恶臭气味，可以应用到工业生产中，操作方便、经济环保。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成制药领域，具体涉及的是抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯的一锅法合成方法。
技术介绍
1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯，CAS NO 70415-86-0，它是一种抗癌药物色瑞替尼关键中间体，其结构式如下：诺华(Novartis)于2014年4月29日宣布，抗癌药Zykadia(ceritinib)获FDA(食品药品监督管理局)批准，用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。此前，FDA已授予Zykadia突破性疗法认定。Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。FDA于2013年3月授予Zykadia突破性疗法认定。按照现有路线：GRAY，Nathanael.S等人在WO2011/140338A1中报道，在DMF溶剂中，邻氟硝基苯与异丙硫醇在碳酸钾的作用下，升至100℃，反应16h，再通过后处理、纯化得到2-(异丙硫醚基)硝基苯，此化合物再经过氧化得到目标产物1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯，该方法中反应需升至100℃反应，反应时间长，能耗很高，而且需要后处理得到2-(异丙硫醚基)硝基苯，才能进行下一步氧化反应，这样就无法避免在后处理时，异丙硫醇所带来的一系列难除的恶臭气味。
技术实现思路
鉴于现有技术的能耗较高、操作繁琐、无法避免恶臭等缺点，本专利技术提供一种抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法合成方法，将碳酸钾换成强碱氢化钠，大大降低了反应温度，提高的反应速率，对2-(异丙硫醚基)硝基苯不进行后处理直接进行下一步氧化，避免了后处理引起的恶臭气味，可以应用到工业生产中，操作方便、经济环保。为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案为：抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法合成方法，所述合成方法包括如下步骤：(1)在溶剂DMF中，加入邻氟硝基苯(A)与氢化钠，加入异丙硫醇，反应完全，得到2-(异丙硫醚基)硝基苯(B)反应液；(2)向步骤(1)得到的2-(异丙硫醚基)硝基苯(B)反应液中滴加乙酸，通过双氧水氧化反应，反应完全，经后处理得到1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(C)。所述步骤(1)中，加入邻氟硝基苯与氢化钠时保持反应体系温度为0℃，加入异丙硫醇时的温度为0℃，加入异丙硫醇后的反应温度为25℃，加入异丙硫醇后的反应时间为2.0-3.0h。所述步骤(2)中，加入乙酸与双氧水时保持反应体系温度为25℃，加入乙酸与双氧水后的反应温度为80-100℃，反应时间为3.0-4.0h。进一步的，所述DMF与邻氟硝基苯的质量比为3.0-8.0：1。进一步的，所述氢化钠与邻氟硝基苯的摩尔比为1.1-2.0：1。进一步的，所述异丙硫醇与邻氟硝基苯的摩尔比为1.2-1.5：1。进一步的，所述乙酸与邻氟硝基苯的摩尔比为1.2-1.5：1。进一步的，所述双氧水与邻氟硝基苯的摩尔比为3.0-8.0：1。进一步的，所述的氢化钠采用60％氢化钠。进一步的，所述的双氧水采用30％双氧水。抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法反应工艺为：(1)于反应瓶中加入溶剂DMF，投入邻氟硝基苯与氢化钠，用冰水浴控温0℃，滴加异丙硫醇，滴加结束，温度升至25℃反应2.0-3.0h，得到2-(异丙硫醚基)硝基苯反应液。(2)向步骤(1)得到的2-(异丙硫醚基)硝基苯反应液中滴加乙酸与30％双氧水，控温25℃，滴加结束后，升温至80-100℃反应3.0-4.0h，反应结束后，降温至25℃，通过后处理，得到1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯。采用本专利技术的技术方案所达到的有益效果：本专利技术采用一锅法反应，利用DMF作为非质子极性溶剂的特点，用氢化钠取代碳酸钾，大大降低了反应温度，同时对这一步不予后处理，直接滴加乙酸和双氧水进行氧化反应，在氧化2-(异丙硫醚基)硝基苯的同时还将异丙硫醇转化掉，避免了提取2-(异丙硫醚基)硝基苯过程中带来的恶臭，能耗低，制得产品的纯度高、收率高，易于工业化生产，降低生产成本。具体实施方案：以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步的说明：实施例1向配有液碱尾气吸收装置的反应瓶中，加入DMF(423.3g)，60％氢化钠(44g，1.1moL)，邻氟硝基苯(141.1g，1.0moL)，用冰水浴控温0℃，滴加异丙硫醇(91.4g，1.2moL)，滴加结束，升至25℃反应2.0-3.0h，中控邻氟硝基苯消失，反应结束，控温25℃，依次滴加乙酸(72.6g，1.2moL)，30％双氧水(340.1g，3.0moL)，滴加结束，缓慢升温至80-100℃反应3.0-4.0h，直至2-(异丙硫醚基)硝基苯消失。冷却至25℃，将反应液倒至冰水(2L)中，用二氯甲烷(300mL*3)萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液(300mL*3)，水(300mL)洗涤有机层，干燥有机层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到186.2g 1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯油状物粗品。向该粗品中加入乙醇(300mL)，搅拌，降温至0-5℃，保持该温度2.0h，过滤，滤饼用冰乙醇漂洗，常压50℃烘干，得到165.8g淡黄色1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯，收率84.0％，HPLC：98.8％。实施例2向配有液碱尾气吸收装置的反应瓶中，加入DMF(564.4g)，60％氢化钠(48g，1.2moL)，邻氟硝基苯(141.1g，1.0moL)，用冰水浴控温0℃，滴加异丙硫醇(99g，1.3moL)，滴加结束，升至25℃反应2.0-3.0h，中控邻氟硝基苯消失，反应结束，控温25℃，依次滴加乙酸(78g，1.3moL)，30％双氧水(340.1g，3.0moL)，滴加结束，缓慢升温至80-100℃反应3.0-4.0h，直至2-(异丙硫醚基)硝基苯消失。冷却至25℃，将反应液倒至冰水(3L)中，用二氯甲烷(300mL*3)萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液(300mL*3)，水(300mL)洗涤有机层，干燥有机层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到189.5g 1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯油状物粗品。向该粗品中加入乙醇(300mL)，搅拌，降温至0-5℃，保持该温度2.本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗癌药物色瑞替尼中间体1‑(异丙基磺酰基)‑2‑硝基苯一锅法合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1) 在溶剂DMF中，加入邻氟硝基苯与氢化钠，加入异丙硫醇，反应完全，得到2‑(异丙硫醚基)硝基苯反应液；(2) 向步骤(1)得到的2‑(异丙硫醚基)硝基苯反应液中滴加乙酸，通过双氧水氧化反应，反应完全，经后处理得到1‑(异丙基磺酰基)‑2‑硝基苯。
【技术特征摘要】
1.抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1) 在溶剂DMF中，加入邻氟硝基苯与氢化钠，加入异丙硫醇，反应完全，得到2-(异丙硫醚基)硝基苯反应液；
(2) 向步骤(1)得到的2-(异丙硫醚基)硝基苯反应液中滴加乙酸，通过双氧水氧化反应，反应完全，经后处理得到1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯。
2.根据权利要求1所述的抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，加入邻氟硝基苯与氢化钠时保持反应体系温度为0℃，加入异丙硫醇时的温度为0℃，加入异丙硫醇后的反应温度为25℃，加入异丙硫醇后的反应时间为2.0-3.0h。
3.根据权利要求1所述的抗癌药物色瑞替尼中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯一锅法合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，加入乙酸与双氧水时保持反应体系温度为25℃，加入乙酸与双氧水后的反应温度为80...
【专利技术属性】
技术研发人员：卞春亭，孙海波，冯亚兵，
申请(专利权)人：常州百敖威生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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