本发明专利技术公开了抗肿瘤药物达克米替尼(dacomitinib)的制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；化合物(II)与甲基磺酰氯反应生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)；化合物(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得达克米替尼(TM)，发明专利技术了新的磺酸酯化合物用于制备达克米替尼，该制备方法工艺简洁、经济和环保，提高了产品质量，适合工业化放大的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及达克米替尼中间体及达克米替尼制备方法。
技术介绍
达克米替尼(Dacomitinib)作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。达克米替尼(dacomitinib)是一种泛人类表皮生长因子受体(pan-HER)抑制剂，主要用于用一线化疗或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展后的患者，二线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)显示，达克米替尼无进展生存期较厄洛替尼有所延长，并且生活质量有所提高。基于评估达克米替尼用于局部和转移性非小细胞肺癌对于pan-HER免疫活动的III期临床研究已经在亚洲和欧洲多个地区展开。达克米替尼的化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：原研的世界专利第WO2005107758A1号报道了达克米替尼的制备方法：以母核7-氟喹唑啉-4-酮为起始原料，先后通过7-位氟的取代形成甲氧基，6-位的硝化、还原和与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯的酰化反应，以及4-位和4-氟-3氯苯胺的缩合，制备得到达克米替尼。该方法步骤较多，总收率低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于寻求新的制备途径，提供一种改进的达克米替尼中间体及达克米替尼制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：达克米替尼的制备方法，包含下述步骤：(1)4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；(2)4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)与磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)；(3)E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM)；上述步骤中涉及的反应方程式如下：所述达克米替尼关键中间体，为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯，其结构式为：R为甲基或对甲苯基。优选的，反应步骤1中所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。优选的，所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。优选的，所述缩合反应的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.4。优选的，所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。优选的，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异
丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。优选的，所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。优选的，所述缩合反应，所述反应的温度为0～120℃，优选50-60℃。相比于现有技术，本专利技术所涉及的达克米替尼的制备方法，其通过4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)，化合物(II)与甲基磺酰氯反应生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)，该化合物(III)再通过缩合反应即可制得目标产物，故而本专利技术的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。具体实施方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。实施例1：4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)的制备，其反应方程式为:向250ml三口瓶中加入4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)(1.91g，10mmol)、三乙胺(1.0g，10mmol)和二氯甲烷60ml，升温至40-45℃，搅拌至体系全溶；降至5℃以下，缓慢滴加4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯(2.24g，12mmol)的二氯甲烷20mL溶液，滴完后20-25℃继续反应4小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)2.68g，收率78.26％。ESI-MS(m/z)：[M+H]343.2。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.48-1.51(m，6H)，2.24-2.25(t，4H)，3.03(d，1H)，3.73(s，3H)，6.38(d，1H)，6.75(m，1H)，7.91(d，1H)，7.51(s，1H)，7.71(d，1H)，8.0(br，1H)、8.11(s，1H)。实施例2：(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲磺酸酯(III)的制备向250ml三口瓶中加入4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)(2.68g，0.78mml)、三乙胺(0.78g，0.78mml)和二氯甲烷100ml，氮气保护20-25℃搅拌全溶，缓慢滴加甲基磺酰氯(1.07g，0.94mml)，滴完后20-25℃继续反应2小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，
得到白色-浅黄色固体(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)2.81g，收率85.73％。ESI-MS(m/z)：[M+H]421.2。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.49-1.52(m，6H)，2.25-2.26(t，4H)，3.03(d，1H)，3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，6.38(d，1H)，6.75(m，1H)，7.51(s，1H)，7.91(s，1H)，8.0(br，1H)、8.11(s，1H)，9.51(s，1H)。实本文档来自技高网...
【技术保护点】
达克米替尼的制备方法，其特征在于：包含下述步骤：(1)4‑羟基‑6‑氨基‑7‑甲氧基喹唑啉(I)与4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰氯进行酰化反应生成4‑羟基‑6‑[4‑(1‑哌啶基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑甲氧基喹唑啉(II)；(2)4‑羟基‑6‑[4‑(1‑哌啶基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑甲氧基喹唑啉(II)与磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)‑甲基‑7‑甲氧基‑6‑(4‑(哌啶‑1‑基)叔‑2‑烯胺)喹啉‑4‑甲基磺酸酯(III)；(3)E)‑甲基‑7‑甲氧基‑6‑(4‑(哌啶‑1‑基)叔‑2‑烯胺)喹啉‑4‑甲基磺酸酯(III)与4‑氟‑3‑氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM)；上述步骤中涉及的反应方程式如下：
【技术特征摘要】
1.达克米替尼的制备方法，其特征在于：包含下述步骤：(1)4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；(2)4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)与磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)；(3)E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM)；上述步骤中涉及的反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的达克米替尼关键中间体，其特征在于：所述达克米替尼关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹
\t啉-4-磺酸酯，其结构式为：R为甲基或对甲苯基。3.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：反应步骤1中所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。4.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。5.根据权利要求1所述达克米...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟富民，花海堂，胡玉乾，包华兰，
申请(专利权)人：江苏悦兴药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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