本发明专利技术提供了一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法，所述方法以原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。本发明专利技术的化学反应的条件均比较温和，每步反应的产率均高达90％左右，产物总收率为71.3-79.3％，并且本发明专利技术所用原料廉价易得，安全低毒，对环境友好，制备工艺简单，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及一种卡博替尼中间体4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉及其 制备方法。
技术介绍
卡博替尼是一种抑制肿瘤的转移和血管生成的抗肿瘤治疗药物，其以与髓样甲状 腺癌、前列腺癌增长和扩散有关的原癌基因编码的蛋白产物（MET)和血管内皮生长因子受 体（VEGFR)以及酪氨酸激酶为靶点，通过靶向抑制原癌基因编码蛋白产物（MET)、血管内皮 生长因子受体（VEGFR)以及酪氨酸激酶类受体（RET)信号通路而发挥抗肿瘤作用，杀死肿 瘤细胞，减少肿瘤转移并抑制血管生成。卡博替尼能够有效治疗前列腺癌、恶性肿瘤和不可 手术切除的恶性局部晚期或者转移性甲状腺髓样癌（MTC)。76%的患者在接受治疗后，肿瘤 部分或全部萎缩。 在卡博替尼的合成中一种重要的中间体为4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉，其属于 4-羟基喹啉类化合物，4-羟基喹啉类化合物是氮杂环中非常重要的一类结构。药理学研究 表明，4-羟基喹啉类化合物在免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等方面具有较好的疗效。现有技术中 对4-羟基喹啉类化合物的合成方法存在着一定的不足，例如在4-羟基喹啉类化合物的合 成中，通常使用热环合反应（Gould-jacobs反应或Conrad-Limpach反应），该反应一般在二 苯醚或导生油中回流进行，温度较高（240-270°C)，反应时间较长（4-20h)，这样的条件导 致生成焦油杂质，不便于分离纯化，致使收率不理想（〈40% )，导致产品成本显著增加，且 导生油会给操作人员及环境带来危害，给工业化生产带来困难；另一种常用的合成方法是 酸催化环合，虽然在热环合过程中加入酸催化可以显著降低反应温度，提高收率，但是生成 的烯胺类中间体的稳定性不好，并且酸的用量很大（原料的4-10倍摩尔量），开发出适于工 业化生产的工艺路线具有较大困难。而对于卡博替尼中间体4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的 具体合成方法少有报道。 因此，在本领域中，需要开发一种能够在较温和的条件下发生发应，并能够得到较 高产率的适用于工业生产的4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种卡博替尼中间体4-羟基 6, 7-二甲氧基喹啉及其制备方法。本专利技术方法能够在较温和的环境下发生反应，原料易得， 成本低，反应收率高，适用于工业化生产。 为达此目的，本专利技术采用以下技术方案： 本专利技术提供一种4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法，所述方法以原甲酸酯、丙 二酸亚异丙酯和3, 4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4-羟基6, 7-二甲 氧基卩奎琳。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，所述原甲酸酯为原甲酸 三烷基酯。 优选地，所述原甲酸三烷基酯中的烷基为C1-C4烷基，优选为甲基或乙基；即所述 原甲酸酯可以为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯或原甲酸三丁酯，优选为原甲 酸三甲酯或原甲酸三乙酯。 本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤： (1)原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯于40~100°C发生缩合反应，反应1~3h得到 5_(烷基氧基甲烯基）_2, 2-二甲基-1，3-二氧己环-4, 6-二酮，反应式如下： 其中R为C1-C4烷基，优选甲基或乙基； ⑵步骤⑴得到的5-(烷基氧基甲烯基）-2,2-二甲基-l，3-二氧己环-4,6-二 酮与3, 4-二甲氧基苯胺于60~100°C发生缩合反应，反应1~4h得到5-(((3, 4-二甲氧 基苯基）氨基）甲基）-2, 2-甲基-1，3-二氧-4, 6-二酮，反应式如下： (3)步骤⑵得到的5-(((3,4_二甲氧基苯基）氨基）甲基）-2,2_甲基-1，3-二 氧-4, 6-二酮于100~180°C，进行环合反应0. 5~3h得到所述4-羟基-6, 7-二甲氧基喹 啉，反应式如下： 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（1)所述反应在有 机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇。 优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种。 优选地，所述有机溶剂的用量为丙二酸亚异丙酯重量的1~10倍，例如1倍、2倍、 3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（1)所述原甲酸 酯与丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1~5:1，例如1:1、1. 3:1、1. 5:1、1. 8:1、2:1、2. 3:1、 2. 5:1、2. 8:1、3:1、3. 3:1、3. 5:1、3. 8:1、4:1、4. 3:1、4. 5:1、4. 8:1 或5:1，优选 1. 1:1 ~2:1。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（1)所述缩合反 应的温度为 40 ~100°C，例如 40°C、42°C、44°C、46°C、48°C、50°C、55°C、60°C、65°C、70°C、 75°C、80°C、85°C、90°C、95°C或 100°C，优选为 60 ~90°C，进一步优选为 80 ~90°C。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（1)所述缩合反应 的时间为 1 ~3h，例如 1. 2h、l. 4h、l. 6h、l. 8h、2h、2. 2h、2. 4h、2. 6h、2. 8h或 3h。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（2)所述反应在有 机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇。 优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种。 优选地，所述有机溶剂的用量为3, 4-二甲氧基苯胺重量的1~10倍，例如1倍、2 倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。 优选地，步骤⑵所述5_(烷基氧基甲烯基）_2, 2-二甲基-1，3-二氧己 环-4, 6-二酮与3, 4-二甲氧基苯胺的摩尔比为1:1~1.2:1，例如1:1、1. 03:1、1. 05:1、 1. 08:1、1. 1:1、1. 12:1、1. 14:1、1. 16:1、1. 18:1 或 1. 2:1。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（2)所述缩合反 应的温度为 60 ~100°C，例如 60°C、63°C、65°C、68°C、70°C、73°C、75°C、78°C、80°C、85°C、 88°C、90°C、95°C、98°C或 100°C，优选为 70 ~80°C。 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（2)所述缩合反应 的时间为 1 ~4h，例如lh、l. 3h、l. 5h、l. 8h、2h、2. 3h、2. 5h、2. 8h、3h、3. 3h、3. 5h、3. 8h或 4h〇 在本专利技术所述4-羟基6, 7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤（3)所述反应的溶 剂为N，N-二甲基甲酰胺，四氯乙烷、二苯醚、二甲苯或导热油中的任意一种。 优选地，所述溶剂的用量为5-(((3,4_二甲氧基苯基）氨基）甲基）-2,2_甲 基-1，3-二氧-4, 6-二酮重量的1~10倍，例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、 9倍或10倍。 在本专利技术所述4-羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4‑羟基6,7‑二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述方法以原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4‑二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4‑羟基6,7‑二甲氧基喹啉。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张李锋，蔡建萍，方瑛，陈曾飞，
申请(专利权)人：苏州摩尔医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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