【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
,特别涉及一种。
技术介绍
阿法替尼(Afatinib,化学名为4-_6_ {氨基}-7-喹唑啉)是由德国的勃林格殷格翰公司研发的首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期肺癌、乳腺癌和肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道,商品名为Tovok。勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第W00250043A1号和第W003094921A2号报道了阿法替尼的制备方法:以母核4--6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)为原料,依次经过取代、还原、酰胺化和胺化等官能团的转换反应,得到阿法替尼。权利要求1.一种阿法替尼中间体2-腈基-4-氨基-5-苯胺⑴的制备方法,2.根据权利要求1所述,其特征在于:所述醚化反应的原料为3-硝基-4-羟基苯腈(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃,其投料摩尔比为1: 1-3。3.根据权利要求2所述,其特征在于:所述醚化反应的促进剂一为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。4.根据权利要求2所述,其特征在于:所述醚化反应反应的促进剂二为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。5.根据权利要求2所述,其特征在于:所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基 ...
【技术保护点】
一种阿法替尼中间体2?腈基?4?[4?(N,N?二甲基氨基)?1?氧代?2?丁烯?1?基]氨基?5?[(S)?(四氢呋喃?3?基)氧基]苯胺(I)的制备方法,其特征在于所述制备方法包括如下步骤:以对羟基苯腈为起始原料,通过硝化反应一制得3?硝基?4?羟基苯腈(II)、醚化反应制得3?硝基?4?[(S)?(四氢呋喃?3?基)氧基]苯腈(III)、还原反应一制得3?氨基?4?[(S)?(四氢呋喃?3?基)氧基]苯腈(IV)、酰胺化反应制得3?[4?(N,N?二甲基氨基)?1?氧代?2?丁烯?1?基]氨基?4?[(S)?(四氢呋喃?3?基)氧基]苯腈(V)、硝化反应二制得2?硝基?5?[4?(N,N?二甲基氨基)?1?氧代?2?丁烯?1?基]氨基?4?[(S)?(四氢呋喃?3?基)氧基]苯腈(VI)和还原反应二制备得到2?腈基?4?[4?(N,N?二甲基氨基)?1?氧代?2?丁烯?1?基]氨基?5?[(S)?(四氢呋喃?3?基)氧基]苯胺(I)。FDA00003174516400011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员:许学农,
申请(专利权)人:苏州明锐医药科技有限公司,许学农,
类型:发明
国别省市:
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