一种达沙替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种达沙替尼中间体的合成方法。该方法由2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶和双(2‑氯乙基)胺反应生成2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基哌嗪，然后再与2‑氯乙醇反应生成2‑[4‑(2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]乙醇。本发明专利技术的方法原料简单易得，操作简单，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种达沙替尼中间体的合成方法，属于药物合成

技术介绍
达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其适应症为甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼在产品问世当年即取得了良好的销售业绩。2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇(CAS:127116-19-2)是合成达沙替尼的一种重要的中间体。中国专利200580011916.6公开的合成方法中，采用4，6-二氯-2-甲基嘧啶(化合物7A)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(化合物7B)反应得到2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇(化合物7C)，它可以进一步与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(化合物5C)反应生成达沙替尼(Ⅳ)。上述合成路线中，4，6-二氯-2-甲基嘧啶和1-(2-羟基乙基)哌嗪之间的缩合反应不容易进行，需要采用2倍用量的1-(2-羟基乙基)哌嗪，这必然造成大量的原料浪费。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达沙替尼中间体的合成方法，所述达沙替尼中间体为2‑[4‑(2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]乙醇，该方法包括以下步骤：(1)2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶和双(2‑氯乙基)胺反应生成2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基哌嗪；(2)2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基哌嗪和2‑氯乙醇反应生成2‑[4‑(2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]乙醇。

【技术特征摘要】
1.一种达沙替尼中间体的合成方法，所述达沙替尼中间体为2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇，该方法包括以下步骤：(1)2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶和双(2-氯乙基)胺反应生成2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪；(2)2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪和2-氯乙醇反应生成2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇。2.如权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，(1)反应器中加入溶剂氯仿、2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶、双(2-氯乙基)胺和碳酸钾加热回流反应4～6小时；降至室温后过滤除去不溶固体，滤液经盐洗后，得含2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪的反应液；(2)向步骤(1)所得反应液中加入2-氯乙醇和三乙胺，加热回流反应3～5小时，反应完毕后降至室温，经酸洗、碱洗及水洗后，减压浓缩有机层至干，然后加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行打浆，再经抽滤、烘干得到产物。3.如权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-甲基-4-氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵孝杰，张敏，刘远慧，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37