噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用，其中，噻唑杂环类化合物具有以下结构通式：通过细胞水平实验发现，本发明专利技术提供的噻唑杂环类化合物均可以抑制K562、HL60、KG1a细胞的增殖，特别是实例3化合物(化合物4c)在药物浓度低于阳性对照药物达沙替尼的情况下，可以同样实现抑制K562、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此本发明专利技术提供的噻唑杂环类化合物可以用于治疗白血病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
白血病，亦称作血癌，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。白血病通常分为:1)急性淋巴细胞白血病，2)急性非淋巴白血病(简称急非淋)，3)慢性白血病，4)特殊类型白血病，其中,慢性粒细胞白血病(CML)又叫慢性髓细胞白血病，它是血液系统的造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，导致病人出现贫血、出血、感染等症状。CML占成人白血病的20％左右，大约每年的发病率为五万分之一，其在任何年龄段都有可能发病，尤其是在老年人中发病率更高，且男性比女性发病率高。根据CML患者的疾病进展状况和严重程度分为慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)。大约85％～90％的慢性粒细胞白血病患者在慢性期被诊断发现，这个阶段症状并不明显，或者仅有乏力、关节疼痛或腹胀，如果药物治疗及时，慢性期就会变长，在没有及时治疗的情况下，疾病会进入到加速期。CML形成的主要原因是9号和22号染色体发生异位t(9:22)(q34:q11)(费城染色体Ph)形成一种融合基因即BCR-ABL融合基因，该基因能够编码BCR-ABL蛋白，是一种活性酪氨酸激酶。这种BCR-ABL激酶能使下游的一些底物磷酸化，进而激活与细胞增殖有关的信号转导通路，造成成熟粒细胞无限增殖而导致CML的发生。目前，临床上对CML的治疗方法主要是传统的药物治疗、造血干细胞移植和新兴的分子靶向治疗。普通的药物治疗包括烷化剂白消安、羟基脲、干扰素(IFN-α)、阿糖胞苷及高三尖杉酯碱。其中，由于白消安副反应比较大，目前在临床上已经停止使用；羟基脲虽然价格低廉，治疗成本低，毒副作用小，但是其对于处于加速期的CML病人作用效果差，而且对于急变期的CML患者基本没有效果；α-干扰素较前两者虽然毒副作用有所减小，但是其对加速期和急变期的CML患者效果很差。这种普通药物治疗的一个很大弊端是在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时也能对正常的机体细胞产生损伤。造血干细胞移植是目前理论上唯一可以治愈CML的方法，它是通过先用大剂量放化疗将CML患者体内的肿瘤细胞清除，再将自体或异体的造血干细胞移植给患者，使其重新建立正常的的造血免疫系统。但是这种方法在实际操作起来存在很多困难，比如对患者的年龄有一定的要求，手术复杂，成功率低，耗费高，且必须要有合适的骨髓捐献者，而且移植后期有可能发生感染，会使CML患者和家人面临很大的风险，所以造血干细胞移植在实际应用过程中很受限制。达沙替尼是新颖的、口服的、多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是第二代TKIs。达沙替尼最初是作为SRC家族(例如Fyn，Yes，Src和Lyk等)激酶抑制剂被研制的，它也可以抑制BCR-ABL、EphA2、血小板生长因子受体及c-Kit。虽然达沙替尼具有一定的治疗效果，但其也存在着一些临床治疗的缺点。达沙替尼临床试验结果表明，达沙替尼有存在很普遍的骨髓移植现象，最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热，偶尔可见心力衰竭。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5％。所以寻找一种对白血病干细胞有杀伤力并且副作用较低的化合物迫在眉睫，而且这也将开启CML治疗的新方向和改变抗CML药物的临床评估标准。
技术实现思路
为了解决现有技术中用于治疗白血病的药物疗效不佳的问题，根据本专利技术的一个方面，提供了一种噻唑杂环类化合物，该噻唑杂环类化合物具有以下结构通式：在上述噻唑杂环类化合物中，所述通式中X为：并且其中，R包括以下基团：在上述噻唑杂环类化合物中，所述通式中X为：并且其中，R包括以下基团：在上述噻唑杂环类化合物中，所述通式中X为：并且其中，R包括以下基团：根据本专利技术的另一方面，还提供了一种噻唑杂环类化合物的制备方法，包括：使2-((6-(4-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)乙基)哌嗪-1-基)2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N’-(2-氯-6-甲苯甲酰)噻唑-5-碳酸肼)和叔丁基(2-(4-(6-((5-(2-(2-氯-6-甲苯甲酰)酰基羰基)噻唑-2-基)氨基)2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯分别发生脱氢环化反应来制备N-(6-(4-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)乙基)哌嗪-1-基)2-甲基嘧啶-4-基)5-(5-(2-氯6-甲苯基)1，3，4-恶二唑-2-基)噻唑-2-胺和叔丁基(2-(4-(6-((5-(5-(2-氯-6-甲苯1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)氨基)2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯使所述N-(6-(4-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)乙基)哌嗪-1-基)2-甲基嘧啶-4-基)5-(5-(2-氯6-甲苯基)1，3，4-恶二唑-2-基)噻唑-2-胺和所述叔丁基(2-(4-(6-((5-(5-(2-氯-6-甲苯1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)氨基)2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯分别发生取代反应以生成所述噻唑杂环类化合物；其中，所述噻唑杂环类化合物的化学结构式为：，其中，R为：根据本专利技术的另一方面，还提供了一种噻唑杂环类化合物的制备方法，包括：使叔丁基(5-乙炔噻唑-2-基)氨基甲酸酯与1-叠氮-2-氯苯反应生成叔丁基(5-(1-(2-氯-6-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)噻唑-2-基l)氨基甲酸酯；使所述叔丁基(5-(1-(2-氯-6-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯与三氟乙酸反应生成5-(1-(2-氯-6-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)噻唑-2-胺；使5-(1-(2-氯-6-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)噻唑-2-胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应生成N-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(1-(2-氯-6-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)噻唑-2-胺；使所述N-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(1-(2-氯-6-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)噻唑-2-胺与哌嗪类化合物反应，生成所述噻唑杂环类化合物；其中，所述哌嗪类化合物的化学结构式为：所述噻唑杂环类化合物的化学结构式为：并且其中，R至少包括根据本专利技术的又一方面，还提供了上述噻唑杂环类化合物在用于治疗白血病的药物中的应用。在上述应用中，所述用于治疗白血病的药物包含所述噻唑杂环类化合物、所述噻唑杂环类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。在上述应用中，所述治疗白血病的药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。在上述应用中，所述治疗白血病的药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。从而，本专利技术提供了一类新的噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用，通过细胞水平实验发现，本专利技术提供的噻唑杂环类化合物均可以抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻唑杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种噻唑杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：2.根据权利要求1所述的噻唑杂环类化合物，其特征在于，所述通式中X为：并且其中，R包括以下基团：3.根据权利要求1所述的噻唑杂环类化合物，其特征在于，所述通式中X为：并且其中，R包括以下基团：4.根据权利要求1所述的噻唑杂环类化合物，其特征在于，所述通式中X为：并且其中，R包括以下基团：5.一种噻唑杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括：使2-((6-(4-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)乙基)哌嗪-1-基)2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N’-(2-氯-6-甲苯甲酰)噻唑-5-碳酸肼)和叔丁基(2-(4-(6-((5-(2-(2-氯-6-甲苯甲酰)酰基羰基)噻唑-2-基)氨基)2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯分别发生脱氢环化反应来制备N-(6-(4-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)乙基)哌嗪-1-基)2-甲基嘧啶-4-基)5-(5-(2-氯6-甲苯
\t基)1，3，4-恶二唑-2-基)噻唑-2-胺和叔丁基(2-(4-(6-((5-(5-(2-氯-6-甲苯1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)氨基)2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯使所述N-(6-(4-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)乙基)哌嗪-1-基)2-甲基嘧啶-4-基)5-(5-(2-氯6-甲苯基)1，3，4-恶二唑-2-基)噻唑-2-胺和所述叔丁基(2-(4-(6-((5-(5-(2-氯-6-甲苯1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)氨基)2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯发生取代反应以生成所述噻唑杂环类化合物；其中，所述噻唑杂环类化合物的化学结构式为：，其中，R为：-OH或-NH2。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，陈悦，杨诚，白翠改，何丁迪，王莹莹，郭宇，江银，管文豪，于建明，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12