用于缀合的细胞毒性微管溶素化合物制造技术

本发明专利技术提供一种或多种式(I)的化合物，用于缀合小分子、聚合物、肽、蛋白、抗体、抗体片段等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及细胞毒素分子，其被间隔基团以某种方式修饰，从而使得在将有效负荷缀合到小分子、聚合物、肽、蛋白、抗体、抗体片段等时可以采用多种不同的连接物类型，从而可应用多种不同的缀合方法。
技术介绍
源于天然产品的用于缀合的毒素种类，如阿霉素及其衍生物、海兔毒素及其衍生物、美登素及其衍生物、刺孢霉素及其衍生物、鹅膏覃碱及其衍生物，由于缺乏官能团或者官能团被使用而丧失生物活性，这些毒素通常难以缀合(F.Dosio et al.Toxins 2011,3,848-883 and citations therein)。相反，在微管溶素(tubulysins)及其合成类似物以及细胞溶素中存在两个天然官能团，一羧基和一羟基，通过在N末端的第三氨基基团上移除甲基，可以使用第三官能团。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新型细胞毒素分子，其在不同位置具有间隔系统，可用于通过使用不同缀合技术如本领域已知的化学缀合方法连接(BioPharm International 32-39,December 2003)，也可用于通过转谷氨酰胺酶、分选酶或其他酶进行酶缀合，其也可用于本领域已知的通常记载的连接物系统的组合。本专利技术提供一种或多种式(I)的化合物：其中，n是0或1；X是O或S；Y是CO基团或者CH2基团或一键；R2和R3分别为H或烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可被取代，或者R2和R3一起是式(CH2)m其中m是2、3、4或5；R4是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R5是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R6是H、烷基、烯基、炔基或杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R7是H、烷基、烯基、炔基或杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R8是H、烷基、杂烷基(例如-CO-烷基)、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；并且，R1是H、杂烷基或者式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基或者O-CO-烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基、O-烷氨基、O-二烷氨基或者O-CO-烷基)、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；或者R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基或者O-CO-烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及R10是式-X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基，或者如果Y是一个键的话，Py是杂芳基；或者R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R9是式-X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基、O-烷氨基、O-二烷氨基或者O-CO-烷基)、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；X1是一个键或者-CO-O-、-CO-、-NH-或-NHCO-O-；X2是-NH-NH-CO-O、-NH-NH-CO-S-、-NH-NH-CO-NH-、-NH-CO-、NHNH-、-O-、-O-NH-、-S-或NH-；X3是-O-、-S-、-NH-、-O-NH-、-O-CO-NH-、-O-CO-、-NH-CO-、NHCO-O-、-NH-CO-NH-、-NHNHCO-O-、-NHNHCO-S-或者-NHNHCO-NH-；L1是线性的，可被取代的烯基，链中包含1-20(优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50(例如1-20；优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子并且包含1-20(例如1-15，优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、硫原子和/或氮原子(优选是氧原子和/或氮原子)，其中该烯烃基或杂烯烃基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基或者杂亚芳基；L2是线性的，可被取代的烯基，链中包含1-20(优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50(例如1-20；优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子并且包含1-20(例如1-15，优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、硫原子和/或氮原子(优选是氧原子和/或氮原子)，其中该烯烃基或杂烯烃基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基或者杂亚芳基；L3是线性的，可被取代的烯基，链中包含1-20(优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50(例如1-20；优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子并且包含1-20(例如1-15，优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、硫原子和/或氮原子(优选是氧原子和/或氮原子)，其中该烯烃基或杂烯烃基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基或者杂亚芳基；A1是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；并且A2是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5的整数；A3是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH3-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5的整数；或它们药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。术语烷基是指饱和的直链或支链烃基，其优选包含1-20个碳原子、更优选的1-12个碳原子、尤其是1-6(例如1、2、3或4)个碳原子，例如甲基(Me)、乙基、丙基、异丙基、异丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物其中，n是0或1；X是O或S；Y是CO基团或者CH2基团或一键；R2和R3分别为H或烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可被取代，或者R2和R3一起是式(CH2)m其中m是2、3、4或5；R4是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R5是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R6是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R7是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R8是H、烷基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；并且，R1是H、杂烷基或者式‑X1‑L1‑A1或‑X1‑CH2‑CH2‑S‑S‑Py基团，其中Py是2‑吡啶基；以及R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及R10是OH、NH2、NHNH2、O‑NH2或者杂烷基、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；或者R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及R10是式‑X2‑L2‑A2或‑X2‑CH2‑CH2‑S‑S‑Py基团，其中Py是2‑吡啶基，或者如果Y是一个键的话，Py是杂芳基；或者R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R9是式‑X3‑L3‑A3或‑X3‑CH2‑CH2‑S‑S‑Py基团，其中Py是2‑吡啶基；以及R10是OH、NH2、NHNH2、O‑NH2或者杂烷基、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；X1是一个键或者‑CO‑O‑、‑CO‑、‑NH‑或‑NHCO‑O‑；X2是‑NH‑NH‑CO‑O、‑NH‑NH‑CO‑S‑、‑NH‑NH‑CO‑NH‑、‑NH‑CO‑、NH‑NH‑、‑O‑、‑O‑NH‑、‑S‑或NH‑；X3是‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑O‑NH‑、‑O‑CO‑NH‑、‑O‑CO‑、‑NH‑CO‑、NH‑CO‑O‑、‑NH‑CO‑NH‑、‑NHNHCO‑O‑、‑NHNHCO‑S‑或者‑NHNHCO‑NH‑；L1是线性的、可被取代的烯基，链中包含1‑20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1‑50个碳原子并且包含1‑20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；L2是线性的、可被取代的烯基，链中包含1‑20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1‑50个碳原子并且包含1‑20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；L3是线性的、可被取代的烯基，链中包含1‑20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1‑50个碳原子并且包含1‑20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；A1是OH、SH、NH2、N3或者NH‑C1‑6烷基、式‑NH‑CO‑CH2‑NH‑(CO‑CH2‑NH‑)wCO‑CH2‑NH2基团，或者C2‑C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1‑5中的整数；并且A2是OH、SH、NH2、N3或者NH‑C1‑6烷基、式‑NH‑CO‑CH2‑NH‑(CO‑CH2‑NH‑)wCO‑CH2‑NH2基团，或者C2‑C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1‑5中的整数；A3是OH、SH、NH2、N3或者NH‑C1‑6烷基、式‑NH‑CO‑CH2‑NH‑(CO‑CH2‑NH‑)wCO‑CH2‑NH2基团，或者C2‑C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1‑5中的整数；或它们药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.28 EP 14000291.61.一种式(I)的化合物其中，n是0或1；X是O或S；Y是CO基团或者CH2基团或一键；R2和R3分别为H或烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可被取代，或者R2和R3一起是式(CH2)m其中m是2、3、4或5；R4是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R5是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R6是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R7是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R8是H、烷基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；并且，R1是H、杂烷基或者式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；或者R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及R10是式-X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基，或者如果Y是一个键的话，Py是杂芳基；或者R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；R9是式-X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；X1是一个键或者-CO-O-、-CO-、-NH-或-NHCO-O-；X2是-NH-NH-CO-O、-NH-NH-CO-S-、-NH-NH-CO-NH-、-NH-CO-、NH-NH-、-O-、-O-NH-、-S-或NH-；X3是-O-、-S-、-NH-、-O-NH-、-O-CO-NH-、-O-CO-、-NH-CO-、NH-CO-O-、-NH-CO-NH-、-NHNHCO-O-、-NHNHCO-S-或者-NHNHCO-NH-；L1是线性的、可被取代的烯基，链中包含1-20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50个碳原子并且包含1-20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；L2是线性的、可被取代的烯基，链中包含1-20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50个碳原子并且包含1-20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；L3是线性的、可被取代的烯基，链中包含1-20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50个碳原子并且包含1-20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；A1是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；并且A2是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；A3是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；或它们药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下化学式(II)：其中R1、R6、R8、R9、R10和X如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6是C1-6烷基、式-CH2CH2OH的基团或者式CH2OR61或CH2OCOR62的基团,其中R61是C1-6烷基，R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基。4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R8是H、乙酰基、-CH2OCH3或C1-6烷基。5.根据前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·里克特，
申请(专利权)人：管道制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT