本文描述了包含通式(I)的调节丙酮酸激酶的化合物的组合物。本文还描述了在治疗疾病中使用调节丙酮酸激酶的化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】治疗性化合物和组合物以及其作为PKM2调节剂的用途 优先权要求 本申请要求2012年11月8日提交的U.S.S.N. 61/724, 266的优先权，其以引用的 方式整体并入本文。 专利技术背景 丙酮酸激酶缺乏（PKD)是人红细胞中的一种归因于PKLR基因的常染色体隐性突 变的最常见酶缺陷（Zanella，A.等，Br J Haematol 2005, 130(1) ,11-25)。其也是中心糖 酵解路径中的最常见的酶突变并且仅次于单磷酸己糖支路的葡萄糖-6磷酸脱氢酶（G6PD) 缺乏（Kedar，P.等，Clin Genet 2009, 75 (2) ,157-62) 〇 人红细胞是独特的，因为它们在成熟时无核。不成熟红细胞具有核，但在变成循环 网织红细胞之前的早期红细胞生成期间，它们挤压核以及其它细胞器（如线粒体、内质网 和高尔基体）以便为载氧血红蛋白腾出空间。由于缺乏线粒体，成熟红细胞与其它正常分 化细胞一样不利用其转运的任何氧来经济地合成三磷酸腺苷（ATP)。替代地，红细胞完全依 赖厌氧糖酵解来循环烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +)和产生ATP (-种主要用于驱动ATP酶 依赖性K+/Na+和Ca2+泵的必需能源）以在其跨过血管时维持细胞膜完整性和柔韧性。在PKD 病症中，两种主要独特的代谢异常是ATP耗竭和相伴2, 3-二磷酸甘油酸增加，这与上游糖 酵解中间体的积聚一致。此外，ATP和丙酮酸水平降低的一个后果是乳酸水平降低，从而导 致不能通过乳酸脱氢酶再生NAD +供在糖酵解中进一步使用。缺乏ATP会干扰跨越红细胞膜 的阳离子梯度，从而导致钾和水损失，钾和水损失会导致细胞脱水、收缩和皱缩，并且导致 红细胞（RBC)的过早破坏和寿命减少。这类缺陷性RBC在脾中遭到破坏，并且脾中溶血速率 过度会导致表现溶血性贫血。PKD螯合脾中新近成熟的RBC以有效缩短循环RBC的总体半衰 期所凭借的精确机制尚不明确，但最近研宄表明代谢调控异常不仅影响细胞存活而且还影 响导致无效红细胞生成的成熟过程（Aizawa, S.等，Exp Hematol 2005, 33(11)，1292-8)。 丙酮酸激酶催化磷酰基从磷酸烯醇丙酮酸（PEP)转移至ADP，从而产生一个丙酮 酸分子和一个ATP分子。所述酶对Mg 2+和K+阳离子具有绝对需求以驱动催化。PK充当糖 酵解中的最后关键步骤，因为其在生理条件下是本质上不可逆的反应。丙酮酸激酶除合成 由葡萄糖代谢成丙酮酸所产生的两个ATP分子中的一者的作用之外，它也是重要的细胞代 谢调节剂。在维持健康细胞代谢方面，它控制低级糖酵解中的碳通量以提供关键代谢物中 间体来馈入生物合成过程，如（除其它之外）磷酸戊糖途径。由于这些关键功能，丙酮酸激 酶在基因表达层面与酶促变构层面两者上受紧密控制。在哺乳动物中，完全活化的丙酮酸 激酶以四聚体酶的形式存在。四种不同的同工酶（M1、M2、L和R)由两种单独基因表达。红 细胞特异性同工酶PKR由位于染色体lq21上的PKLR基因（"L基因"）表达。这个相同基 因也编码主要在肝中表达的PKL同工酶。PKLR由12个外显子组成，其中外显子1是类红细 胞特异性的，而外显子2是肝特异性的。两种其它哺乳动物同工酶PKMl和PKM2由PKM基 因（"M基因"）通过由hnRNP蛋白质控制的选择性剪接事件产生。PKM2同工酶在胎儿组织 中和成人增殖性细胞（如癌细胞）中表达。PKR与PKM2两者均实际上在原成红细胞中表 达。然而，在类红细胞分化和成熟时，PKM2的表达逐渐降低并且渐进地被成熟红细胞中的 PKR替代。 在临床上，遗传性PKR缺乏病症表现为非球形红细胞溶血性贫血。这个病症的 临床严重性范围是在完全代偿性溶血中无可观察症状至需要长期输血和/或在早期发展 时或在生理应激或严重感染期间进行脾切除的潜在致命性严重贫血。自相矛盾地由于 氧转移能力增强而无症状的大多数受影响个体不需要任何治疗。然而，对于一些最严重 病例--尽管在人数方面极其稀少，其中估计患病率为每百万人中有51人（Beutler, E. Blood 2000, 95(11)，3585-8)--除缓解性护理以外不存在可用于这些患者的疾病改善性 治疗（Tavazzi，D.等，Pediatr Ann2008, 37 (5)，303-10)。这些遗传性非球形红细胞溶血性 贫血（HNSHA)患者提出明确未满足的医学需求。 PKR中的异质性遗传突变导致其催化活性调控异常。自初始克隆PKR和报道 单一点突变 Thr384>Met 与 HNSHA 患者相关（Kanno, H.等，Proc Natl Acad Sci U S A 1991，88 (18) ,8218-21)以来，目前全世界报道有近200种与这个疾病相关的不同报道的 突变（Zanella，A.等，Br J Haematol 2005，130(l)，ll-25;Kedar，P·等，Clin Genet 2009,75(2)，157-62;Fermo，E.等，Br J Haematol 2005，129(6)，839_46;Pissard，S· 等，Br J Haematol 2006, 133 (6)，683-9)。尽管这些突变代表广泛范围的包括缺失和转录 或翻译异常的遗传病变，但到目前为止，最常见的类型是编码区中的以某种方式影响在结 构上对最优PKR催化功能重要的结构域内的保守残基的错义突变。对于特定种族背景而 言，突变盛行样式似乎是不均衡分布的。举例而言，对北美和欧洲患者报道的最常见密码子 取代似乎是 Arg486>Trp 和 Arg51°>Gln，而突变 Arg479>His、Arg49°>Trp 和 Asp331>Gly 更常见于 亚洲患者中（Kedar，P.等，Clin Genet 2009, 75 (2) ,157-62) 〇 癌细胞主要依赖于糖酵解以产生用于生物合成脂质和核苷酸的细胞能量和生物 化学中间体，而成人组织的大部分"正常"细胞利用需氧呼吸。细胞代谢中癌细胞与正常细 胞之间的这种基本差异（被称为瓦博格（Warburg)效应）已用于诊断目的，但尚未用于治 疗益处。 丙酮酸激酶（PK)是一种在糖酵解期间将磷酸烯醇丙酮酸转化成丙酮酸的代谢 酶。四种PK同工型存在于哺乳动物中：L和R同工型在肝和红细胞中表达，Ml同工型在大 多数成人组织中表达，并且M2同工型是在胚胎发育期间表达的Ml的剪接变体。所有肿瘤 细胞仅表达胚胎M2同工型。PK的Ml同工型与M2同工型之间的众所周知的差异是：M2是 通过上游糖酵解中间体果糖-1，6-二磷酸（FBP)依赖于变构活化的低活性酶，而Ml是组成 型活性酶。 所有肿瘤细胞仅表达丙酮酸激酶的胚胎M2同工型，从而表明PKM2作为癌症疗法 的潜在靶标。PKM2也在脂肪组织和活化的T细胞中表达。结合P当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是任选取代的，并且所述芳基或杂芳基任选地稠合至任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；X选自–NH‑S(O)2‑、‑N(烷基)‑S(O)2‑、‑S(O)2‑NH‑以及–S(O)2‑N(烷基)‑；R1b是C2‑8烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中每个芳基是取代的，并且每个C2‑8烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基是任选取代的；每个R2独立地选自卤代基和卤代烷基；每个R4独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基和羟基；n是0、1或2；以及m是0、1或2；其中当R1b是未取代的苄基，X是–NH‑S(O)2‑并且A是喹啉‑8‑基时；则n是1。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·泊泊威次马勒，J·O·撒德斯，R·扎勒，G·柴彻塔，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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