丹酚酸A在制备预防和/或治疗肺动脉高压中的药物用途制造技术

本发明专利技术涉及中药单体丹酚酸A新药理作用，及其在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途。本发明专利技术的优益之处在于：丹酚酸A具有延缓肺循环压力升高的药理作用；具有减轻肺动脉高压所引起的右心衰竭，改善右心室肥厚和增大症状，改善肺动脉高压所致心脏损伤、恢复心功能衰竭的药理作用；具有降低肺组织中内皮素‑1水平，缓解肺小动脉重构、改善肺组织病理损伤的药理作用。丹酚酸A为丹参中提取的单体化合物，毒性低、原材料资源广泛，具有很好的应用与开发前景，是一种理想的新型的治疗肺动脉高压及其并发症的中药单体，可应用于制备预防、缓解和治疗肺动脉高压及其并发症慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、心力衰竭的产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及中药单体成分丹酚酸A的新的药理作用，以及丹酚酸A在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，属中药
技术背景肺动脉高压是一种极度严重的疾病。75％患者集中于20～40岁年龄段，15％患者年龄在20岁以下。临床上右心导管法检测肺动脉压是诊断肺动脉高压的金标准。血流动力学指标能够预测肺动脉高压患者的生存时间。在海平面状态下，安静状态时肺动脉收缩压>30mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，肺动脉平均压>25mmHg,或在活动状态下肺动脉平均压>30mmHg，即可诊断为肺动脉高压。在右室流出道和肺动脉瓣无狭窄的情况下，右心室最大收缩压力等同于肺动脉压，故右心室收缩压可作为诊断肺动脉高压的可靠指标。心电图判定肺动脉高压可在无创条件下完成，随着肺循环压力升高，右心室代偿性肥厚增大，在肢体Ⅱ导联心电图中，深S波提示右心室增大，另外也常见心脏平均电轴右偏导致的R波倒置。右心代偿性肥大引起心肌供血不足，心肌释放大量标志酶于血液中，如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌钙蛋白。检测血清中以上酶的相对量可作为诊断肺动脉高压引起的心衰的依据。氨基末端前脑钠肽(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，N-proBNP)是BNP前体肽分裂后的N端片段，大量研究证实，与BNP相比，N-proBNP在血浆中的浓度更高，半衰期更长，因而作为PAH导致的心室衰竭评定指标更为敏感。丹参是常用中药，为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。丹参提取物中的有效成分可分为脂溶性和水溶性成分两类：前者多属于二萜醌类化合物，包括丹参酮(tanshinone)、丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA)、隐丹参酮(cryptotanshinone)等；后者多具有抗心肌缺血活性，主要为酚酸类化合物，有
丹参素、丹酚酸A(salvianolic acid A，SAA)、丹酚酸B(salvianolic acid B，SAB)、原儿茶醛(protocatechualdehyde)等。2010版《中国药典》中记载丹参活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。丹酚酸A(通式I)最早是由中国医学科学院药物研究所黎莲娘教授于丹参中分离得到。现代药理学研究表明，丹酚酸A具有显著的抗氧化、心肌缺血保护、抗血栓、神经保护、抗肝纤维化和防治糖尿病及并发症等药理活性。已有实验结果显示丹酚酸A的多方面药理活性并不完全与其抗氧化活性相关，抑制平滑肌细胞增殖而不抑制内皮细胞增殖、抑制炎性因子生成等活性提示丹酚酸A可能从多个途径发挥作用。迄今为止，我们没有发现丹酚酸A治疗肺动脉高压的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的可以通过如下技术方案来达到。采用雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射野百合碱(50mg/kg)建立动物肺动脉高压模型，记录一般体征率，实验终点时通过记录心电图，测定动物血清酶、脏器指数、体循环及肺循环血流动力学变化、检测肺组织中内皮素-1水平、检测血清中氨基末端前脑钠肽水平以及组织形态学变化，判定丹酚酸A对大鼠肺动脉高压的预防、缓解和/或治疗作用。本专利技术的特点与优势在于常用中药丹参中提取的单体成分-丹酚酸A具有特异性延缓肺循环压力的升高而对体循环无明显影响的药理作用；显著降低肺动脉高压的动物死亡率，具有减轻肺动脉高压所引起的右心衰竭，改善右心室肥厚和增大症状，预防和/或治疗肺动脉高压所致心脏损伤、心功能衰竭的药理作用；具有降低肺组织中内皮素-1水平，缓解肺小动脉重构的药理作用，可应用于制备
预防和/或治疗肺动脉高压及其导致的慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、右心衰竭等并发症的产品。本专利技术的另一方面，涉及一种用于预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的药物组合物，其含有预防和/或治疗有效量(0.3～100mg/kg)的丹酚酸A，以及任选的药学可接受的载体和/或辅料。在本专利技术中，根据施用途径，所述丹酚酸A药物组合物可呈选自如下剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。本专利技术的丹酚酸A药物组合物可以用已知的方法配制，使用几种途径对受试者施用，包括但不限于肠胃外、经口、局部、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、静脉、鼻内途径。本专利技术中丹酚酸A可通过已知方法制备得到。本专利技术的丹酚酸A药物组合物任选的可以通过任何常规方法用一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂来配制。因此，丹酚酸A和它药学可接受的衍生物可特别配制为例如吸入或吹入(通过口或鼻)或经口、含化、肠胃外或直肠给药。丹酚酸A药物组合物也可以采用溶液、混悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。这些制剂将含有治疗有效量的丹酚酸A，优选为纯化形式，以及适量的载体，以提供对患者适当给药的形式。在本专利技术中，所述纯化形式的丹酚酸A是指基本上纯的丹酚酸A，尤其是纯度大于80％，优选的大于85％，特别优选的大于90％，甚至更优选的大于95％的丹酚酸A。所述纯化形式的丹酚酸A纯度范围可以是例如80-98％。所述的产品包括药品、食品、保健品。附图说明图1.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠心电图的改善作用。A-正常对照组；B-肺动脉高压模型对照组；C-波生坦组；D-丹酚酸A(0.3mg/kg)；E-丹酚酸A(1mg/kg)；F-丹酚酸A(3mg/kg)。图2.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠血流动力学指标的影响。右心室收缩压(right ventricular systolic pressure，RVSP)、B-舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、C-收缩压(systolic blood pressure，SBP)、D-心率(heart rate，HR)图3.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠脏器指数的影响。肺湿重/体重(mg/kg)、B-右心室湿重/体重(mg/kg)、C-右心湿重/全心重量(mg/mg)、D-右心室肥厚指数(右心室重/(室间隔+左室壁)，mg/mg)图4.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)等心肌损伤标志酶活性的影响。图5.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠肺组织中ET-1水平的影响。图6.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠血清中氨基末端前脑钠肽水平的影响图7.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠右心室心肌的保护作用。A-正常对照组；B-肺动脉高压模型对照组；C-波生坦组；D-丹酚酸A(0.3mg/kg)；E-丹酚酸A(1mg/kg)；F-丹酚酸A(3mg/kg)。图8.丹酚酸A对肺动脉高压大鼠肺小血管重构的改善作用。A-正常对照组；B-肺动脉高压模型对照组；C-波生坦组；D-丹酚酸A(0.3mg/kg)；E-丹酚酸A(1mg/kg)；F-丹酚酸A(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(I)所示的丹酚酸A在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，

【技术特征摘要】
2015.05.25 CN 20151026849081.如通式(I)所示的丹酚酸A在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症是选自通过丹酚酸A特异性延缓肺循环压力的升高而对体循环无明显影响的药理作用。3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的肺动脉高压并发症选自慢性肺源性心脏病、右心衰竭。4.根据权利要求3的用途，其特征在于，所述的预防、缓解和/或治疗慢性肺源性心脏病右心衰竭是通过丹酚酸A减轻肺动脉高压所引起的右心衰竭，改善右心室肥厚和增大症状，降低心脏指数，恢复心功能。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：方莲花，杜冠华，陈俞材，袁天翊，徐晓娜，牛子冉，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11