新型紫杉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型紫杉类化合物及其制备方法和应用，该新型紫杉类化合物的制备方法具有以下步骤：先对吉西他滨中的两个羟基进行保护，然后与氯甲酸烷基酯进行缩合反应，接着脱除羟基保护基团，得到中间体G1；先对中间体G1其中一个羟基进行保护，然后再对另一个羟基进行保护，接着脱除第一个羟基脱保基团，得到中间体G2；将7,10‑二（三氯乙氧基甲酰）多西他赛与二酸酐反应得到中间体D1；将中间体D1与中间体G2进行缩合反应得到中间体D2；对中间体D2进行羟基脱保护得到目标产物。本发明专利技术的新型紫杉类化合物毒性较小，抗肿瘤活性较高，尤其是对于胃肠道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等实体肿瘤具有很好的抑制率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型紫杉类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
现有的紫杉类化合物大多存在毒性较大、抗肿瘤活性较低等不足，尤其是对于胃肠道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等实体肿瘤的抑制效果不佳。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术的不足，提供一种毒性较小、抗肿瘤活性较高、尤其是对于胃肠道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等实体肿瘤具有很好的抑制率的新型紫杉类化合物及其制备方法和应用。实现本专利技术上述目的的技术方案是：一种新型紫杉类化合物，其结构如通式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）。通式（Ⅰ）中，R1为C1～C6烷基或取代烷基，优选为乙基、正丁基或者正己基，更优选为正丁基。n为0～6，优选为0～2，更优选为1。上述新型紫杉类化合物的制备方法具有以下步骤：S1：先对吉西他滨中的两个羟基进行保护，然后与氯甲酸烷基酯进行缩合反应，接着脱除羟基保护基团，得到中间体G1；S2：先对步骤S1制得的中间体G1其中一个羟基进行保护，然后再对另一个羟基进行保护，接着脱除第一个羟基脱保基团，得到中间体G2；S3：将7,10-二（三氯乙氧基甲酰）多西他赛与二酸酐反应得到中间体D1；S4：将步骤S3制得的中间体D1与步骤S2制得的中间体G2进行缩合反应得到中间体D2；S5：对步骤S4制得的中间体D2进行羟基脱保护得到目标产物。上述步骤S1中采用的羟基保护试剂为六甲基二硅氮烷、六甲基二硅氧烷、三甲基氯硅烷或者三甲基碘硅烷，优选为六甲基二硅氮烷。上述步骤S1中所述的氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸正己酯中的一种，优选为氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或者氯甲酸正己酯，更优选为氯甲酸正丁酯。上述步骤S2中第一个羟基保护采用的保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、异丙基二甲基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷或者三甲基氯硅烷，优选为叔丁基二甲基氯硅烷。上述步骤S2中第二个羟基保护采用的保护试剂为氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯。上述步骤S3中采用的二酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐或者己二酸酐，优选为戊二酸酐。上述步骤S4中采用的缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）或者N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC），优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，更优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。上述步骤S4的缩合反应优选在4-二甲氨基吡啶的存在下进行。上述步骤S5的羟基脱保护是在锌粉和乙酸钠的存在下进行的。上述新型紫杉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。上述肿瘤为血液瘤或者恶性实体瘤；具体来说，上述肿瘤包括结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、脑肿瘤、卵巢癌、子宫癌、肾癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、外阴癌、睾丸瘤、绒毛癌、生殖细胞瘤、恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤；优选包括结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌以及白血病。一种药物组合物，其含有作为活性成分的上述新型紫杉类化合物以及一种或者多种药用载体/赋形剂。上述药物组合物的剂型为注射剂型或者是口服剂型，其中注射剂型为溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂、或注射用无菌粉末；口服剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微丸制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或者酏剂。本专利技术具有的积极效果：本专利技术的新型紫杉类化合物毒性较小（MTD剂量只有250mg/kg），抗肿瘤活性较高，尤其是对于胃肠道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等实体肿瘤具有很好的抑制率（结肠癌TGI可达85.69%）。附图说明图1为中间体G1的1H-NMR谱图。图2为中间体G2的1H-NMR谱图。图3为中间体D1的1H-NMR谱图。图4为中间体D2的1H-NMR谱图。图5为新型紫杉类化合物Z1的1H-NMR谱图。图6为新型紫杉类化合物Z1的13C-NMR谱图。图7为新型紫杉类化合物Z1的HSQC图（异核单量子相关谱图）。具体实施方式（实施例1）本实施例的新型紫杉类化合物Z1的结构式如下：。该新型紫杉类化合物Z1的制备方法具有以下步骤：S1：制备中间体G1，合成路线如下：。具体方法如下：S11：在1L的圆底烧瓶中加入30g的吉西他滨（0.114mol）、143mL的六甲基二硅氮烷（0.68mol、6eq.）、0.569g的硫酸铵（4mmol、0.038eq.）以及143mL的二氧六环，然后将混合物至于130℃的油浴中，回流1.5h，直至不再有氨气产生。待挥发物蒸发后，先将半结晶固体真空干燥10min，剩余物用干燥的甲苯共蒸发二次后于60℃真空干燥，得到53.99g的白色结晶固体。S12：0℃的温度下，向含有28.05g上述S11制得的白色结晶固体（59mmol）和8.02mL的N-甲基咪唑（101mmol、1.7eq.）的296mL二氯甲烷溶液中加入11.3mL的氯甲酸正丁酯（89mmol、1.5eq.），此时无沉淀产生，将反应混合物室温（15～25℃，下同）下搅拌4h，然后在30℃的温度下蒸除溶剂，向剩余物中加入197mL的甲醇和41mL的三乙胺（0.27mol、5eq），将反应混合物室温下搅拌过夜，第二天TLC表明几乎都是产物。将反应混合物蒸除溶剂，剩余物溶解在500mL的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶液（1∶3）中，然后与300mL的柠檬酸溶液（含42g柠檬酸）在分液漏斗中混合摇晃，将有机层直接倒入含有100g硅胶的过滤漏斗中，将水相用200mL的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶剂（1∶3）提取3次，再依次用100mL的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶剂（1∶3）和300mL的甲醇/二氯甲烷混合溶剂（1∶20）进行洗脱，产物用1300mL的甲醇/二氯甲烷混合溶剂（1∶20）洗脱。蒸除溶剂后于60℃真空干燥，得到19.8g白色固体泡沫中间体G1，收率为92.0%（以吉西他滨计）。中间体G1的1H-NMR谱图见图1。1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H, 3 J = 7.42 Hz, CH3), 1.30-1.41 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.54-1.64 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 3.65 (dm, 1H, 2 J = 12.69 Hz, 3 J = 3.22 Hz, H-5a'), 3.81 (dm, 1H, 2 J = 12.69 Hz, H-5b'), 3.86-3.91 (m, 1H, H-4'), 4.12 (t, 2H, 3 J = 6.64 Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.13-4.25 (m, 1H, H-3'), 5.30 (t, 1H, 3 J = 5.37 Hz, OH-5'), 6.17 (t, 1H, 3 J(H-F) = 7.52 Hz, H-1'), 6.32 (d, 1H, 3 J = 6.45 Hz, OH-3'), 7.10 (d, 1H, 3 J = 7.71 Hz, H-5), 8.22 (d, 1H, 3 J = 7.71 Hz, H-6), 10.84 (br本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型紫杉类化合物，其特征在于其结构如通式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）；通式（Ⅰ）中，R1为C1～C6烷基或取代烷基；n为0～6。

【技术特征摘要】
1.一种新型紫杉类化合物，其特征在于其结构如通式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）；通式（Ⅰ）中，R1为C1～C6烷基或取代烷基；n为0～6。2.根据权利要求1所述的新型紫杉类化合物，其特征在于：通式（Ⅰ）中，R1为乙基、正丁基或者正己基；n为0～2。3.根据权利要求2所述的新型紫杉类化合物，其特征在于：通式（Ⅰ）中，R1为正丁基；n为1。4.权利要求1至3之一所述的新型紫杉类化合物的制备方法，其特征在于具有以下步骤：S1：先对吉西他滨中的两个羟基进行保护，然后与氯甲酸烷基酯进行缩合反应，接着脱除羟基保护基团，得到中间体G1；S2：先对步骤S1制得的中间体G1其中一个羟基进行保护，然后再对另一个羟基进行保护，接着脱除第一个羟基脱保基团，得到中间体G2；S3：将7,10-二（三氯乙氧基甲酰）多西他赛与二酸酐反应得到中间体D1；S4：将步骤S3制得的中间体D1与步骤S2制得的中间体G2进行缩合反应得到中间体D2；S5：对步骤S4制得的中间体D2进行羟基脱保护得到目标产物。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：达丽亚杨，王慧娟，
申请(专利权)人：内蒙古普因医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15