新化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的类视黄醇相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂以及它们在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。

New compound

The present invention relates to novel retinoid related orphan receptor gamma (ROR) modulators and their use in the treatment of diseases mediated by ROR gamma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的类视黄醇相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂以及它们在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。
技术介绍
类视黄醇相关孤儿受体(Retinoid-relatedorphanreceptors，ROR)是转录因子，其属于类固醇激素核受体超家族(Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355)。所述ROR家族由三个成员组成，RORalpha(RORα)、RORbeta(RORβ)和RORgamma(RORγ)，其各自由单独的基因(分别是RORA、RORB和RORC)编码。ROR包含由大多数核受体所共享的四个主要结构域：N-末端A/B结构域、DNA-结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。各ROR基因产生数种亚型，它们的区别仅在于其N-末端A/B结构域。RORγ的两种亚型已被鉴定：RORγ1和RORγt(也称为RORγ2)。RORγ是用于描述RORγ1和/或RORγt的术语。虽然RORγ1表达于多种组织中，包括胸腺、肌肉、肾和肝，但RORγt仅唯一地表达于免疫系统的细胞中。RORγt已经被确定为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是产生IL-17和其他促炎细胞因子的T辅助细胞的亚类。已经显示，Th17细胞在多种小鼠自身免疫疾病模型中(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱发性关节炎(CIA))具有关键作用。此外，已经显示，Th17细胞或其产物与多种人类炎症和自身免疫疾病(包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病和哮喘)的病理学有关(Jetten(2009)Nucl.Recept.Signal.7:e003；Manel等人(2008)Nat.Immunol.9:641-649；Miossec&Kolls(2012)Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776)。慢性自身免疫疾病(包括多发性硬化和类风湿性关节炎)的发病机制起因于对自身抗原耐受性的破坏和自体侵袭性效应T细胞浸润靶组织的发展。研究已显示，Th17细胞是组织特异性自身免疫中炎症过程的重要驱动因子之一(Steinman(2008)J.Exp.Med.205:1517-1522；Leung等人(2010)Cell.Mol.Immunol.7:182-189)。有证据表明，Th17细胞在疾病过程中被激活并负责募集其他炎症细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理(Korn等人(2009)Annu.Rev.Immunol.27:485-517)。RORγt在Th17细胞的致病响应中起着决定性作用(Ivanov等人(2006)Cell126:1121-1133)。RORγt缺陷的小鼠显示了非常少的Th17细胞。此外，RORγt缺陷导致EAE的改善。RORγt在自身免疫性或炎性疾病的发病中的作用的进一步证据可见于以下参考文献：Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355；Meier等人(2007)Immunity26:643-654；Aloisi&Pujol-Borrell(2006)Nat.Rev.Immunol.6:205-217；Jager等人(2009)J.Immunol.183:7169-7177；Serafini等人(2004)BrainPathol.14:164-174；Magliozzi等人(2007)Brain130:1089-1104；Barnes(2008)Nat.Rev.Immunol.8:183-192；Miossec&Kolls(2012)Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776。考虑到RORγ在疾病的发病学中所起的作用，期望的是制备能够调节RORγ活性的化合物，所述化合物可用于治疗RORγ介导的疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及新的RORγ调节剂和它们在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。特别地，本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的盐其中R1-R7如下文所定义。在另一方面，本专利技术提供了式(I)化合物在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。所述疾病的实例包括自身免疫性或炎性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和强直性脊柱炎。还在另一方面，本专利技术涉及治疗所述疾病的方法。专利技术详述术语和定义“烷基”是指具有特定成员原子数的一价饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1-6个成员原子的烷基。烷基可任选被一个或多个本申请所定义的取代基取代。烷基可为直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。“环烷基”是指具有特定成员原子数的饱和烃环。环烷基是单环系统或是稠合或桥连的双环系统。例如，C3-C7环烷基是指具有3-7个成员原子的环烷基。环烷基可任选被一个或多个本申请所定义的取代基取代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“对映体过量”或“ee”是一种对映体相对于另一种过量，以百分比表示。因此，当两种对映体以相等的量存在于外消旋混合物中时，所述对映体过量为零(0％ee)。但是，如果一种对映体富集使得其构成该产物的95％，那么该对映体过量将为90％ee(富集的对映体的量，95％，减去另一对映体的量，5％)。“对映体纯”是指其对映体过量为99％ee或更大的产物。“半衰期”是指一半量的物质在体外或体内转化成另一化学上不同的种类所需要的时间。“卤代”是指卤素基团氟、氯、溴和碘。“杂芳基”是指在环中含有1-4个作为成员原子的杂原子的芳香环。含有一个以上杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基可任选被一个或多个本申请所定义的取代基取代。杂芳基是单环系统，或是稠合或桥连的双环系统。单环杂芳基环具有5-7个成员原子。双环杂芳基环具有7-11个成员原子。双环杂芳基环包括其中苯基与单环杂环烷基环连接形成稠合、螺环或桥连的双环系统的那些环以及其中单环杂芳基环与单环环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基环连接形成稠合、螺环或桥连的双环系统的那些环。杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基和二氮杂萘基。“杂原子”是指氮、硫或氧原子。“杂环烷基”是指在环中含有1-4个作为成员原子的杂原子的饱和环。但是，杂环烷基环不是芳香性的。含有一个以上杂原子的杂环烷基可含有不同的杂原子。杂环烷基可任选被本申请所定义的一个或多个取代基取代。杂环烷基是单环系统或是稠合、螺环或桥连的双环系统。单环杂环烷基环具有4-7个成员原子。双环杂环烷基环具有7-11个成员原子。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐其中：R1为：‑甲基，其被以下取代：i)任选被a)1个或2个F或b)OH取代的C4‑C6环烷基；或ii)被C(O)CH3取代的5或6元杂环烷基；‑被CF3或‑SO2CH3取代的C2‑C3烷基；‑含有1或2个N原子的6元杂芳基，所述杂芳基任选被1‑2个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、卤素、CN和甲氧基；或‑被CN取代的苯基；R2为C1‑C3烷基；R3为卤素或CN；R4为H；R5为C1‑C3烷基；R6为H或甲基；和R7选自：‑含有1个N原子的4‑6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被甲基取代；‑NRaRb，其中所述Ra为H或甲基，和所述Rb选自：i)被C3‑C4环烷基取代的甲基；ii)任选被甲基取代的C4‑C5环烷基；和iii)C3‑C4烷基；和‑ORc，其中所述Rc为i)C4‑C5环烷基；或ii)被C3‑C4环烷基取代的甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.28 CN PCT/CN2014/0786991.式I化合物或其药学上可接受的盐其中：R1为：-甲基，其被以下取代：i)任选被a)1个或2个F或b)OH取代的C4-C6环烷基；或ii)被C(O)CH3取代的5或6元杂环烷基；-被CF3或-SO2CH3取代的C2-C3烷基；-含有1或2个N原子的6元杂芳基，所述杂芳基任选被1-2个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、CN和甲氧基；或-被CN取代的苯基；R2为C1-C3烷基；R3为卤素或CN；R4为H；R5为C1-C3烷基；R6为H或甲基；和R7选自：-含有1个N原子的4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被甲基取代；-NRaRb，其中所述Ra为H或甲基，和所述Rb选自：i)被C3-C4环烷基取代的甲基；ii)任选被甲基取代的C4-C5环烷基；和iii)C3-C4烷基；和-ORc，其中所述Rc为i)C4-C5环烷基；或ii)被C3-C4环烷基取代的甲基。2.权利要求1的化合物或盐，其中R1为被1或2个C1-C3烷基取代的吡啶基。3.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R1为被甲基取代的吡啶基。4.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R1为被二甲基取代的吡啶基。5.权利要求1的化合物或盐，其中R1为被CN取代的苯基。6.权利要求1-5中任一项的化合物或盐，其中R2为甲基。7.权利要求1-6中任一项的化合物或盐，其中R3为Cl。8.权利要求1-6中任一项的化合物或盐，其中R3为CN。9.权利要求1-8中任一项的化合物或盐，其中R4为H。10.权利要求1-9中任一项的化合物或盐，其中R5为甲基。11.权利要求1-10...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓菁，雷晖，马欣，任峰，蔡伟，林熹晨，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB