作为治疗性化合物的新型EP4激动剂制造技术

本文描述作为EP4激动剂和拮抗剂的可用于治疗多种与EP4受体的活性相关的病理性疾患的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请是要求2014年6月6日提交的题为“作为治疗性化合物的新型EP4激动剂(NovelEP4AgonistsAsTherapeuticCompounds)”，案号是19451PROV(AP)的美国临时申请62/009,028的权益的非临时申请，所述美国临时申请以引用的方式整体并入本文，并且用作本申请的优先权和/或权益要求的基础。领域本专利技术涉及用于治疗病症的化合物和方法，并且具体来说涉及EP4受体的激动剂和拮抗剂。背景前列腺素类EP4受体是一种G蛋白偶联受体，其介导前列腺素E2(PGE2)的作用，并且特征在于在与其它前列腺素类受体相比时具有最长细胞内C末端环。EP4受体是前列腺素E2受体的四种受体亚型中的一种。一般来说，EP4受体偶联至G蛋白，并且介导环状单磷酸腺苷(“cAMP”)浓度升高，但它们也参与其它路径。EP4受体的表达受各种生理性和病理生理性过程控制，因为这些受体参与排卵和受精，诱导骨形成，T细胞因子信号传导，预防炎症性肠病，促进朗格汉斯(Langerhans)细胞迁移和成熟，并且在胶原诱导的关节炎的模型中介导关节炎症，以及其它过程。以引用的方式明确并入本文的美国专利号6,552,067教导前列腺素EP4选择性激动剂用于治疗哺乳动物中表现出低骨质量的疾患的用途和治疗所述疾患的方法，所述疾患特别是骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺损、儿童期特发性骨损失、牙槽骨损失、下颌骨损失、骨折、截骨、与牙周炎相关的骨损失、或假体向内生长。以引用的方式明确并入本文的美国专利号6,586,468教导前列腺素EP4激动剂可用于预防和/或治疗自体免疫病症，诸如肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症、舍格伦氏综合征(Sjoegren′ssyndrome)、关节炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、移植后移植物排斥、哮喘、骨形成异常、神经细胞死亡、肺病、肝病、急性肝炎、肾炎、肾机能不全、高血压、心肌缺血、全身性炎症综合征、由烧伤诱发的疼痛、败血症、噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔氏病(Still′sdisease)、川崎病(Kawasakidisease)、灼伤、全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、透析时高细胞因子血症以及多器官衰竭和休克。炎症性肠病构成一组特征在于大肠和小肠炎症的疾病，并且显现诸如腹泻、疼痛和体重减轻的症状。Kabashima和同事教导“EP4起保持粘膜完整性，抑制先天免疫性，并且下调CD4+T细胞增殖和活化的作用。这些研究结果不仅阐明NSAID对IBD的机理，而且也指示EP4选择性激动剂在预防和治疗IBD方面的治疗潜力。”(Kabashima等，TheJournalofClinicalInvestigation，2002年4月，第9卷，883-893)。EP4受体介导各种其它疾病，诸如食道溃疡、酒精性胃病、十二指肠溃疡、非类固醇消炎药物诱发的胃肠病和肠缺血。需要用于治疗或预防此类疾病的新方法。概述本专利技术部分地涉及EP4激动剂和拮抗剂以及它们治疗多种与EP4受体的活性相关的病理性疾患的用途。在本专利技术的一个实施方案中，提供具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或非对映异构体或对映异构体，其中：n＝0、1、2、3或4m＝0或1X是环烷环或环烯环上零个(意味着完全不存在)或一个或两个取代基，所述取代基选自由以下组成的组：H、低级烷基(例如C1-C6)、羟基烷基、芳基、卤素、环烯、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；A选自由以下组成的组：CH＝CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2和SCH2；B选自由以下组成的组：亚芳基和亚杂芳基、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2和CH2OCH2；E选自由以下组成的组：CO2R2、CH2OR2、CONR2R3或四唑-5-基；Ar选自由以下组成的组：未取代或单取代、二取代或三取代的芳基和杂芳基，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；R是C1-C6烷基；R2选自由以下组成的组：H、羟基烷基、C1-C6烷基、苯基或联苯基；R3选自由以下组成的组：H、C(O)R5、SO2R5、C1-C6烷基；并且R5是C1-C6烷基、包括三氟甲基的卤代烷基、芳基或杂芳基。本专利技术的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或非对映异构体或对映异构体，其中：n＝0、1、2、3或4；m＝0或1；A选自由以下组成的组：CH＝CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2和SCH2；B选自由以下组成的组：亚芳基、亚杂芳基、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2和CH2OCH2；E选自由以下组成的组：CO2R2、CH2OR2、CONR2R3或四唑-5-基；Ar选自由以下组成的组：未取代或单取代、二取代或三取代的芳基和杂芳基，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；R是C1-C6烷基；R2选自由以下组成的组：H、羟基烷基、C1-C6烷基、苯基或联苯基；并且R3选自由以下组成的组：H、C(O)R5、SO2R5、C1-C6烷基。本专利技术的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或非对映异构体或对映异构体，其中：虚线是单键或双键；Y是H或CH3；X是环烷环或环烯环上零个(意味着完全不存在)、一个或两个取代基，所述取代基选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、环烯、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；n选自由以下组成的组：0、1、2、3或4；R是C1-C6烷基；R2选自由以下组成的组：H、羟基烷基、C1-C6烷基、苯基或联苯基；R3选自由以下组成的组：H、C(O)R5、SO2R5、C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基、包括三氟甲基的卤代烷基、芳基或杂芳基；R6是CO2H、CH3、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3或四唑-5-基；R7选自由以下组成的组：H、CF3、OCH3；并且R8选自由以下组成的组：H和OCH3。本专利技术的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或非对映异构体或对映异构体，其中：虚线是单键或双键；Y是H或CH3；n选自由以下组成的组：0、1、2、3或4；R2选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、羟基烷基、苯基或联苯基；R3选自由以下组成的组：H、C(O)R5、SO2R5、C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基、包括三氟甲基的卤代烷基、芳基或杂芳基；R6是CO2H、CH3、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3或四唑-5-基；R7选自由以下组成的组：H、CF3、OCH3；并且R8选自由以下组成的组：H和OCH3。本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或非对映异构体或对映异构体，其中：n＝0、1、2、3或4；m＝0或1；虚线表示单键或双键；X是环烷环或环烯环上零个、一个或两个取代基，所述取代基选自由以下组成的组：H、低级烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；A选自由以下组成的组：CH＝CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2和SCH2；B选自由以下组成的组：亚芳基、亚杂芳基、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2和CH2OCH2；E选自由以下组成的组：CO2R2、CH2OR2、CONR2R3或四唑‑5‑基；Ar选自由以下组成的组：未取代或单取代、二取代或三取代的芳基和杂芳基，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；R是C1‑C6烷基；R2选自由以下组成的组：H、C1‑C6烷基、羟基烷基、苯基或联苯基；R3选自由以下组成的组：H、C(O)R5、SO2R5、C1‑C6烷基；并且R5是C1‑C6烷基、包括三氟甲基的卤代烷基、芳基或杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.06 US 62/009,0281.一种具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或非对映异构体或对映异构体，其中：n＝0、1、2、3或4；m＝0或1；虚线表示单键或双键；X是环烷环或环烯环上零个、一个或两个取代基，所述取代基选自由以下组成的组：H、低级烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；A选自由以下组成的组：CH＝CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2和SCH2；B选自由以下组成的组：亚芳基、亚杂芳基、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2和CH2OCH2；E选自由以下组成的组：CO2R2、CH2OR2、CONR2R3或四唑-5-基；Ar选自由以下组成的组：未取代或单取代、二取代或三取代的芳基和杂芳基，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2和CN；R是C1-C6烷基；R2选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、羟基烷基、苯基或联苯基；R3选自由以下组成的组：H、C(O)R5、SO2R5、C1-C6烷基；并且R5是C1-C6烷基、包括三氟甲基的卤代烷基、芳基或杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其中A是C(O)NH，m是1，B是亚芳基，并且E选自由以下组成的组：CO2R2、CH2OR2、CONR2R3和四唑-5-基。3.如权利要求2所述的化合物，其中B是亚芳基且E是CO2H，n是0，并且Ar是芳基。4.如权利要求3所述的化合物，其中芳基是苯基且被OCH3二取代，并且n是0或1。5.如权利要求3所述的化合物，其中n是0或1，并且Ar选自由以下组成的组：6.如权利要求5所述的化合物，其中Ar是7.如权利要求1所述的化合物，其中n是1且所述虚线表示存在双键，并且Ar是8.如权利要求1所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·奥德，C·D·海因，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US