嘧啶衍生物作为激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物化合物、成分和方法，尤其涉及用于治疗和/或预防增生异常、癌症、肿瘤、炎性疾病、自身免疫病、牛皮癣、干眼或免疫相关疾病，以及某些实施例中与激酶，例如，但不限于EGFR(包括HER),Alk,PDGFR,BLK,BMX/ETK,FLT3(D835Y),ITK,TEC,TXK,BTK或JAK失调及相应途径相关的疾病或失调的成分和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年7月11日提交的名称为“杂环化合物及其应用”的美国临时专利申请No.61/845,342以及2014年1月2日提交的名称为“杂环化合物及其应用”的美国临时专利申请No.61/923,179的优先权，通过引用将其内容全部包含于此。本申请在某些方面也涉及2012年1月13日提交的名称为“杂环化合物及其作为抗癌药的用途”的美国临时专利申请No.61/586,718、2013年1月12日提交的名称为“杂环化合物及其作为抗癌药的用途”的美国专利申请No.13/740,182、2012年8月6日提交的名称为“新的表皮生长因子受体调节剂及其应用”的美国临时专利申请No.61/680,231、2013年4月19日提交的名称为“作为蛋白激酶抑制剂的新的吡咯并嘧啶化合物”的美国临时专利申请61/814,147、2013年3月15日提交的名称为“新的表皮生长因子受体调节剂及其应用”的美国专利申请13/843,554以及2013年6月13日提交的名称为“新的表皮生长因子受体调节剂及其应用”的美国专利申请13/917,514。通过引用将上述引用的申请的内容全部包含于此。
本专利技术的
是化合物、药物成分和方法，尤其涉及用于治疗增生异常、癌症、肿瘤、炎性疾病、自身免疫病、牛皮癣、干眼或免疫相关疾病，以及某些实施例中与激酶(例如，但不限于EGFR(包括HER),Alk,PDGFR,BLK,BMX/ETK,BTK,FLT3(D835Y),ITK,JAK(例如JAK1,JAK2,JAK3),TEC和TXK)失调及相应途径相关的疾病或失调的成分和方法。
技术介绍
蛋白激酶是一类调节多种重要生物过程的酶，所述生物过程包括细胞生长、增殖、存活、入侵和分化、器官形成、组织修复和再生，等等。蛋白激酶通过催化蛋白质的磷酸化并由此调节细胞活性来发挥其生理功能。由于蛋白激酶对细胞具有深刻影响，因此它们的活性受到高度调节。通过磷酸化(有时通过自身磷酸化)、结合激活蛋白或抑制蛋白或小分子，或通过调控它们在细胞中相对于它们底物的位置来开启或关 闭蛋白激酶。已知，由遗传异常或环境因子所造成的激酶活性的机能失调与多种疾病相关。一些严重的病理状态，包括癌症和慢性炎症，与细胞内信号激活相关，并且由于激酶积极传递信号事件，对它们的抑制成为抑制或调控信号转导通路的有力途径。表皮生长因子受体(EGFR；ErbB-1；人类HER1)是ErbB受体家族的成员，ErbB受体家族是四个密切相关的受体酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)的亚家族。EGFR是胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的细胞表面受体。影响EGFR的表达或活性的突变可能导致癌症。报道称EGFR在大多数实体瘤类型，即肺癌、乳腺癌和脑肿瘤，中不受调控。据估计，EGFR或家族成员的突变、扩增或错误调节与所有上皮癌中的大约30％相关。基于抗体药物或小分子抑制剂药物，例如吉非替尼和厄洛替尼，对EGFR的抑制，已经发展出治疗方法。就非小细胞肺癌来说，吉非替尼和厄洛替尼已经显示出对10～40％的患者有帮助。然而，在治疗一段时间后，对吉非替尼或厄洛替尼的获得性耐药成为主要的临床问题。研究已经证实，耐药性产生的一个主要原因是由于T790M新的突变的存在，而T790M是EGFR的门控。随后，已经研发出能够克服T790M的抑制剂并在临床试验中显示出优势，例如BIBW2992。然而，这些靶向T790M的EGFR抑制剂对野生型EGFR也具有相对的抑制活性，由此限制了临床应用。需要进一步开发更多有效的只结合突变体而不结合野生型蛋白的EGFR抑制剂类型。作为小分子药物的有用靶标的其它蛋白激酶包括B淋巴酪氨酸激酶(BLK)、X染色体上的骨髓激酶(BMX/ETK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)、肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(TEC)、静息淋巴细胞激酶(TXK，也被称为RLK)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)以及FLT3(D835Y)。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供具有式I所示结构的杂环化合物：其中R1是H，或NRcRd，其中Rc是H、C1-4烷基或3-7元环，并且Rd是H、C1-4烷基，任选地被OZ取代，其中Z是H或C1-4烷基；或Ra取代的3-7元环，其中Ra是任选地被卤素取代的C1-8烷基；R2是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R6是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或R1和R5是3-7元环的组成部分，任选地被OZ取代的C1-4烷基取代，其中Z是H或C1-4烷基；或R1和R2是3-7元环的组成部分，任选地被OZ取代的C1-4烷基取代，其中Z是H或C1-4烷基；或R2和R6是3-7元环的组成部分，任选地被OZ取代的C1-4烷基取代，其中Z是H或C1-4烷基；或R4是任选地被C1-4烷基,-CH2OCH3,或-CH2N(CH3)2取代的C2烯基；以及X是O，任选地被卤素取代的C1-4烷基，或NRb，其中Rb是H，或任选地被卤素取代的C1-8烷基，Y是任选地被卤素取代的CH，或N，其中R2,R3,R5和R6中至少一个不是H；或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供具有式II所示结构的杂环化合物：其中R1是H，或NRcRd，其中Rc是H、C1-4烷基或3-7元环，并且Rd是H、C1-4烷基，任选地被OZ取代，其中Z是H或C1-4烷基；或NReRf，其中Re是C1-4烷基，并且Rf是任选地被C1-4烷基取代的3-7元环，所述C1-4烷基任选地被卤素取代；或ORg，其中Rg是CH3O-,CH3CH2O-,CH3(O)2S-,CF3O-,R2是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R6是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或R1和R5是3-7元环的组成部分，任选地被OZ取代的C1-4烷基取代，其中Z是H或C1-4烷基；或R1和R2是3-7元环的组成部分，任选地被OZ取代的C1-4烷基取代，其中Z是H或C1-4烷基；或R2和R6是3-7元环的组成部分，任选地被OZ取代的C1-4烷基取代，其中Z是H或C1-4烷基；或R4是任选地被C1-4烷基,-CH2OCH3,或-CH2N(CH3)2取代的C2烯基；以及X是O、任选地被卤素取代的C1-4烷基，或NRb，其中Rb是H，或任选地被卤素取代的C1-8烷基，Y是任选地被卤素取代的CH，或N，或其药学上可接受的盐。还在另一方面，本专利技术提供具有式Ia所示结构的杂环化合物：其中R1是H，或NRcRd，其中Rc是H、C1-4烷基、C1-4烯基，或3-7元环，所述C1-4烷基、C1-4烯基或3-7元环任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基，或所述3-7元环任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基进一步任选地被OZ或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ia)的化合物：其中R1是H，或NRcRd其中，Rc是H、C1‑4烷基、C1‑4烯基，或3‑7元环，所述C1‑4烷基、C1‑4烯基或3‑7元环任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1‑4烷基，或所述3‑7元环任选地被C1‑4烷基取代，所述C1‑4烷基进一步任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1‑4烷基，或所述3‑7元环任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1‑4，或所述3‑7元环任选地被C1‑4烷基取代，所述C1‑4烷基进一步任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1‑4，或所述3‑7元环任选地被R8CO取代，所述R8为C1‑4烷基，和Rd是H、C1‑4烷基、C1‑4烯基，或3‑7元环，所述C1‑4烷基、C1‑4烯基或3‑7元环任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1‑4烷基；或被Ra取代的3‑7元环，其中Ra是任选地被卤素取代的C1‑8烷基、C1‑4烷氧基或SO2(CH2)qH，所述q为1‑4；或O(CH2)mSO2(CH2)nH，其中m为1‑4和n为1‑4；R2不存在，或是H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R3是H、羟基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R5不存在，或是H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R6是H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基；或烷基胺(NR11R12)，所述R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R7是H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R9是H、羟基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R10是H、羟基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1‑4烷基；或R1和R5是3‑7元环的组成部分，所述3‑7元环任选地被C1‑4烷基取代，所述C1‑4烷基任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1‑4烷基，或所述3‑7元环任选地被R8CO取代，其中R8为C1‑4烷基，或所述3‑7元环任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1‑4；或R1和R2是3‑7元环的组成部分，任选地被C1‑4烷基取代，所述C1‑4烷基进一步任选地被卤素、OZ，或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1‑4烷基，或所述3‑7元环的一个或多个成员任选地是羰基或磺酰基的组成部分；或R2和R6是3‑7元环的组成部分，任选地被C1‑4烷基取代，所述C1‑4烷基任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1‑4烷基；R4是任选地被C1‑4烷基,‑CH2OCH3,或‑CH2N(CH3)2取代的C2烯基；X是O、任选地被卤素取代的C1‑4烷基，或NRb，其中Rb是H，或任选地被卤素取代的C1‑8烷基；Y是C、任选地被卤素取代的CH，或N；A是C、任选地被卤素取代的CH或N；和其中R2,R3,R5和R6中至少一个不是H；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.11 US 61/845,342;2014.01.02 US 61/923,1791.式(Ia)的化合物：其中R1是H，或NRcRd其中，Rc是H、C1-4烷基、C1-4烯基，或3-7元环，所述C1-4烷基、C1-4烯基或3-7元环任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基，或所述3-7元环任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基进一步任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基，或所述3-7元环任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1-4，或所述3-7元环任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基进一步任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1-4，或所述3-7元环任选地被R8CO取代，所述R8为C1-4烷基，和Rd是H、C1-4烷基、C1-4烯基，或3-7元环，所述C1-4烷基、C1-4烯基或3-7元环任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基；或被Ra取代的3-7元环，其中Ra是任选地被卤素取代的C1-8烷基、C1-4烷氧基或SO2(CH2)qH，所述q为1-4；或O(CH2)mSO2(CH2)nH，其中m为1-4和n为1-4；R2不存在，或是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基；R3是H、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基；R5不存在，或是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基；R6是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；或烷基胺(NR11R12)，所述R11和R12各自为H或C1-4烷基；R7是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基；R9是H、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基；R10是H、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基；或R1和R5是3-7元环的组成部分，所述3-7元环任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1-4烷基，或所述3-7元环任选地被R8CO取代，其中R8为C1-4烷基，或所述3-7元环任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1-4；或R1和R2是3-7元环的组成部分，任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基进一步任选地被卤素、OZ，或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1-4烷基，或所述3-7元环的一个或多个成员任选地是羰基或磺酰基的组成部分；或R2和R6是3-7元环的组成部分，任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1-4烷基；R4是任选地被C1-4烷基,-CH2OCH3,或-CH2N(CH3)2取代的C2烯基；X是O、任选地被卤素取代的C1-4烷基，或NRb，其中Rb是H，或任选地被卤素取代的C1-8烷基；Y是C、任选地被卤素取代的CH，或N；A是C、任选地被卤素取代的CH或N；和其中R2,R3,R5和R6中至少一个不是H；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的化合物，其中R1是H，并且R2和R6是3-7元环的组成部分，任选地被OZ或NR11R12取代的C1-4烷基取代，其中Z、R11和R12各自为H或C1-4烷基。3.权利要求1所述的化合物，其中R1是NRcRd和Rc是H。4.权利要求1所述的化合物，所述R1是NRcRd并且Rc是C1-4烷基，例如甲基，任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z、R11、R12各自为H或C1-4烷基。5.权利要求1所述的化合物，所述R1是NRcRd并且Rc是C1-4烯基，任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z、R11、R12各自为H或C1-4烷基。6.权利要求1所述的化合物，所述R1是NRcRd并且Rc是3-7元环，任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z、R11、R12各自为H或C1-4烷基。7.权利要求1所述的化合物，其中R1是NRcRd，并且Rc是任选地被C1-4烷基取代的3-7元环，所述C1-4烷基进一步任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z、R11、R12各自为H或C1-4烷基。8.权利要求1所述的化合物，所述R1是NRcRd，并且Rc是任选地被SO2(CH2)qH取代的3-7元环，其中q为1-4。9.权利要求8所述的化合物，其中3-7元环是包含N原子的5元环，与所述N原子连接的H被SO2(CH2)qH取代，所述q为1-4。10.权利要求9所述的化合物，其中q为1。11.权利要求1所述的化合物，所述R1是NRcRd并且Rc是任选地被C1-4烷基取代的3-7元环，所述C1-4烷基进一步任选地被SO2(CH2)qH取代，其中q为1-4。12.权利要求11所述的化合物，所述3-7元环是包含N原子的5元环，与所述N原子连接的H被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基进一步被SO2(CH2)qH取代，其中q为1-4。13.权利要求12所述的化合物，与所述N原子连接的H被C2烷基取代，所述C2烷基进一步被SO2CH3取代。14.权利要求1所述的化合物，其中R1是NRcRd并且Rc是任选地被R8CO取代的3-7元环，其中R8是C1-4烷基。15.权利要求14所述的化合物，所述R1是NRcRd并且Rc是包含N原子的5元环，与所述N原子连接的H被R8CO取代，其中R8为C1-4烷基。16.权利要求15所述的化合物，其中与N原子连接的H被CH3CO取代。17.权利要求3-16任一所述的化合物，其中Rd是H。18.权利要求3-16任一所述的化合物，其中Rd是C1-4烷基，任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基。19.权利要求3-16任一所述的化合物，其中Rd是C1-4烯基，任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基。20.权利要求3-16任一所述的化合物，所述Rd是3-7元环，任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11,R12各自为H或C1-4烷基。21.权利要求20所述的化合物，其中Rc是包含N原子的5元环，与所述N原子连接的H被C1-4烷基取代，其中C1-4烷基进一步被OZ取代，其中Z独立为C1-4烷基，并且Rd是3-7元环，例如C3环。22.权利要求1所述的化合物，其中R1是被Ra取代的3-7元环，其中Ra是任选地被卤素取代的C1-8烷基、C1-4烷氧基或SO2(CH2)qH，其中q为1-4。23.权利要求22所述的化合物，其中3-7元环包含N原子。24.权利要求23所述的化合物，其中与N原子连接的H被卤素、C1-4烷氧基或SO2(CH2)qH取代，其中q为1-4。25.权利要求22-24任一所述的化合物，所述R1选自组成的组，Ra是任选地被卤素取代的C1-8烷基、C1-4烷氧基或SO2(CH2)qH，其中q为1-4，并且Rb是H或任选地被卤素取代的C1-8烷基、C1-4烷氧基或SO2(CH2)qH，其中q为1-4。26.权利要求25所述的化合物，所述R1选自组成的组。27.权利要求26所述的化合物，其中R1是并且Ra是被甲氧基进一步取代的C2烷基。28.权利要求26所述的化合物，其中R1是并且Ra是被SO2CH3进一步取代的C2烷基。29.权利要求1所述的化合物，其中R1是O(CH2)mSO2(CH2)nH，其中m为1-4并且n为1-4。30.权利要求29所述的化合物，其中R1是O(CH2)2SO2CH3。31.权利要求1和3-30任一所述的化合物，其中R2是H或卤素。32.权利要求1和3-30任一所述的化合物，所述R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基。33.权利要求1和3-30任一所述的化合物，其中R2是烷基胺(NR11R12)，并且R11和R12各自为H或C1-4烷基。34.权利要求1-33任一所述的化合物，其中R3是H。35.权利要求1-33任一所述的化合物，其中R3是羟基。36.权利要求35所述的化合物，其中R1是并且Ra是任选地被卤素取代的C1-8烷基、C1-4烷氧基或SO2(CH2)qH，其中q为1-4。37.权利要求1-33任一所述的化合物，其中R3是卤素。38.权利要求1-33任一所述的化合物，其中R3是C1-4烷基。39.权利要求1-33任一所述的化合物，其中R3是C1-4烷氧基。40.权利要求1-33任一所述的化合物，其中R3是烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基。41.权利要求1-40任一所述的化合物，其中R5是H。42.权利要求1-40任一所述的化合物，其中R5是卤素。43.权利要求1-40任一所述的化合物，其中R5是C1-4烷基。44.权利要求1-40任一所述的化合物，其中R5是C1-4烷氧基。45.权利要求1-40任一所述的化合物，其中R5是烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基。46.权利要求1和3-45任一所述的化合物，其中R6是H。47.权利要求1和3-45任一所述的化合物，其中R6是卤素。48.权利要求1和3-45任一所述的化合物，所述R6是C1-4烷基。49.权利要求1和3-45任一所述的化合物，其中R6是C1-4烷氧基。50.权利要求1和3-45任一所述的化合物，其中R6是烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基。51.权利要求1-50任一所述的化合物，其中R7是H。52.权利要求1-50任一所述的化合物，其中R7是卤素。53.权利要求1-50任一所述的化合物，其中R7是C1-4烷基。54.权利要求1-50任一所述的化合物，其中R7是C1-4烷氧基。55.权利要求54任一所述的化合物，其中R7是甲氧基。56.权利要求1-50任一所述的化合物，其中R7是烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基。57.权利要求1-56任一所述的化合物，其中R9是H。58.权利要求1-56任一所述的化合物，其中R9是羟基。59.权利要求1-56任一所述的化合物，其中R9是卤素。60.权利要求1-56任一所述的化合物，其中R9是C1-4烷基。61.权利要求1-56任一所述的化合物，其中R9是C1-4烷氧基。62.权利要求1-56任一所述的化合物，其中R9是C1-4烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基。63.权利要求1-62任一所述的化合物，其中R10是H。64.权利要求1-62任一所述的化合物，其中R10是羟基。65.权利要求1-62任一所述的化合物，其中R10是卤素。66.权利要求1-62任一所述的化合物，其中R10是C1-4烷基。67.权利要求1-62任一所述的化合物，其中R10是C1-4烷氧基。68.权利要求1-62任一所述的化合物，其中R10是烷基胺(NR11R12)，其中R11和R12各自为H或C1-4烷基。69.权利要求1所述的化合物，其中R1和R5是3-7元环的组成部分，所述3-7元环任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被OZ或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1-4烷基。70.权利要求1所述的化合物，其中R1和R5是3-7元环的组成部分，所述3-7元环任选地被R8CO取代，所述R8是C1-4烷基。71.权利要求70所述的化合物，其中3-7元环被CH3CO取代。72.权利要求1所述的化合物，其中R1和R5是3-7元环的组成部分，所述3-7元环任选地被SO2(CH2)qH取代，所述q为1-4。73.权利要求72所述的化合物，其中3-7元环被SO2CH3取代。74.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是3-7元环的组成部分，任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基进一步任选地被卤素、OZ或NR11R12取代，所述Z,R11和R12各自为H或C1-4烷基。75.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是3-7元环的组成部分，并且所述3-7元环的一个或多个成员任选地是羰基或磺酰基的组成部分。76.权利要求75所述的化合物，其中羰基可以是酰胺或酯基团。77.权利要求1所述的化合物，其中R2和R6是3-7元环的组成部分，任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被OZ或NR11R12取代，其中Z,R11和R12各自为H或C1-4烷基。78.权利要求1-77任一所述的化合物，其中R4是未被取代的C2烯基。79.权利要求1-77任一所述的化合物，其中R4是被C1-4烷基取代的C2烯基。80.权利要求1-77任一所述的化合物，其中R4是被-CH2OCH3取代的C2烯基。81.权利要求1-77任一所述的化合物，其中R4是被-CH2N(CH3)2取代的C2烯基。82.权利要求1-81任一所述的化合物，其中X是O。83.权利要求1-81任一所述的化合物，其中X是未被取代的C1-4烷基，例如CH2，或是被卤素取代的C1-4烷基，例如CF2。84.权利要求1-81任一所述的化合物，其中X是NRb，并且Rb是H，或任选地被卤素取代的C1-8烷基。85.权利要求1-84任一所述的化合物，其中Y是C。86.权利要求85所述的化合物，其中Y是CH或被卤素取代的CH，例如CF2。87.权利要求85所述的化合物，其中Y是N。88.权利要求1-87任一所述的化合物，其中A是C。89.权利要求1-87任一所述的化合物，其中A是N。90.权利要求1-89任一所述的化合物，其中3-7元环是3元环。91.权利要求1-89任一所述的化合物，其中3-7元环是4元环。92.权利要求1-89任一所述的化合物，其中3-7元环是5元环。93.权利要求1-89任一所述的化合物，其中3-7元环是6元环。94.权利要求1-89任一所述的化合物，其中3-7元环是7元环。95.权利要求1-94任一所述的化合物，其中3-7元环是杂环。96.权利要求95所述的化合物，其中杂环包含N原子。97.权利要求1所述的化合物，选自化合物I-1,I-2,I-3,I-4,I-5,I-6,I-7,I-8,I-9,I-12,I-13,I-14,I-15,I-16,I-17,I-18,I-19,I-20,I-21,I-22,I-23,I-24,I-25,I-41,I-23a,I-25a,I-28a,I-29a,I-30a,I-31a,I-32a,I-33a,I-34a,I-35a,I-38a,I-39a,I-42a,I-43a,I-44a,I-45a,I-50a,I-51a,I-52a,I-53a,I-54a,I-55a,I-56a,I-57a,I-58a,I-59a,I-60a,I-66a,I-70a和I-72a组成的组。98.式(IIa)的化合物：其中R1是H，或NRcRd其中Rc是H、C1-4烷基或3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓，王小波，毛龙，赵莉，奚彪，
申请(专利权)人：艾森生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US