本文公开的是与布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)形成共价键的化合物。还描述的是Btk的不可逆抑制剂。此外，还描述了Btk的可逆抑制剂。还公开的是包含所述化合物的药物组合物。本文公开了使用单独的或与其他治疗剂相结合的所述Btk抑制剂以用于治疗自身免疫疾病或病症、异种免疫疾病或病症、包括淋巴瘤在内的癌症以及炎性疾病或病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关专利申请的交叉引用 本申请要求标题为"PYRROLOPYRIMIDINECOMPOUNDSASKINASEINHIBITORS(作 为激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物）"且在2012年11月15日提交的美国临时专利申请第 61/727, 031号的权益，将该专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
本文描述的是化合物、制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物和 药物以及使用这类化合物和组合物抑制酪氨酸激酶的活性的方法。
技术介绍
布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，Btk)(非受体酪氨酸激酶的 Tec家族的成员）是在除T淋巴细胞和天然杀伤细胞外的所有造血细胞类型中表达的关键 信号传导酶。Btk在将细胞表面B细胞受体（BCR)刺激与下游的细胞内应答相联系的B细 胞信号传导路径中发挥重要作用。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物（Kurosaki，CurrOp Imm，2000,276-281 ;Schaeffer和Schwartzberg，CurrOpImm2000,282-288)〇 此外， Btk在诸多其他造血细胞信号传导路径中发挥作用，所述其他造血细胞信号传导路径是 (例如）巨噬细胞中的Toll样受体（Tolllikerec印tor，TLR)和细胞因子受体介导的 TNF-a产生、肥大细胞中的IgE受体（Fc印silonRI)信号传导、B系淋巴样细胞中的Fas/ AP0-1细胞凋亡信号传导的抑制以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries等 人，（2003)，JournalofBiologicalChemistry278:26258-26264 ;N.J.Horwood等人， (2003)，TheJournalofExperimentalMedicine197:1603-1611;Iwaki等人（2005)， JournalofBiologicalChemistry280(48):40261_40270;Vassilev等人（1999)， JournalofBiologicalChemistry274(3) : 1646-1656 以及Quek等人（1998)，Current Biology8(20):1137-1140。
技术实现思路
本文描述的是布鲁顿氏酪氨酸激酶（Btk)的抑制剂。本文还描述的是Btk的不可 逆抑制剂。本文还描述的是Btk的可逆抑制剂。本文另外描述的是Btk的与Btk上的半 胱氨酸残基形成共价键的不可逆抑制剂。本文另外描述的是其他酪氨酸激酶的不可逆抑 制剂，其中所述其他酪氨酸激酶通过具有可与该不可逆抑制剂型成共价键的半胱氨酸残基 (包括Cys481残基）而与Btk具有同源性（这类酪氨酸激酶在本文中称为"Btk酪氨酸激 酶半胱氨酸同源物"）。 本文还描述的是合成这类可逆或不可逆抑制剂的方法、使用这类可逆或不可逆抑 制剂治疗疾病（包括其中Btk的不可逆抑制为患有疾病的患者提供治疗有益效果的疾病） 的方法。本文另外描述的是包括Btk的可逆或不可逆抑制剂的药物制剂。 在一个方面，本文提供具有式（I)结构的化合物或其药学上可接受的溶剂化物、 药学上可接受的盐或药学上可接受的前药：【主权项】1. 一种化合物或其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前 药，所述化合物具有如下式（I)结构： 其中：札为卤素、-CN、-OR 21、-N (R21) (R22)、-SR21、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 C1-C4烷氧基、取代或未取代的C ^C6杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基 或取代或未取代的(：3-(：8环烷基； G为取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C 2-C4炔基、取代或未取代的C 3-(：8环 烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C ^C4杂烷基、取代或未取代的C 2-C7杂环烷基、卤素、-CN、-N02、-0R21、-〇CF3、-〇CH 2F、-〇CF2H、-CF3、-SCH3、-N(R 21) S( = 0)2R23、 s( = o)2n(r21) (r22)、-s( = o)r23、-s( = o)2r23、-c( = o)r23、-oc( = o)r23、-co2r21、n(r21) (R22)、-C( = 0)N(R21) (R22)、-N(R21)C( = 0)R23、N(R21)C( = 0)0R22、N(R21)C( = 0)N(R21) (R22) 或 La-A ; La为键、-C(R21) (R22)-、-CR21 (OR21)-、-C(0)-、-C0-、-0(R21) (R22)-、-S(R21) (R22)-、-C(R21) (R22) S-、-N (R21) -、-N (R21) C (0) -、-C (0) N (R21) -、-N (R21) C (0) N (R21) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0)2-、-N (R21) S (0) 2-或-S (0) 2N (R21)-; A为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或 未取代的杂芳基； 每一 R24独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OH、-〇CF3、-〇CH2F、-〇CF2H、-CF 3、-SCH3、-N (R21) S (= o)2r23、s( = o)2n(r21) (r22)、-s( = o)r23、-s( = o)2r23、-c( = o)r23、-oc( = o)r23、-co2r21、 N (R21) (R22)、-C ( = 0) N (R21) (R22)、-N (R21) C ( = 0) R23、N (R21) C ( = 0) OR22、N (R21) C ( = 0) N (R21) (R22)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取 代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基； 每一 R21和R 22独立地为H、取代或未取代的C ^C6烷基或取代或未取代的C 3-(：8环烷基； 每一 R23各自独立地为取代或未取代的C ^C6烷基或取代或未取代的C 3-(：8环烷基； η为0至4 ; Y为选自以下的任选取代的基团！C1-C6亚烷基、C ^C6杂亚烷基、C 6-C12亚芳基、C 3-(：12杂 亚芳基X1-C6亚烷基C 6-c12亚芳基、c ^C6亚烷基C 3-c12杂亚芳基、C ^C6亚烷基C 3-c8亚环烷 基、C1-C6亚烷基C 2-c7杂亚环烷基、C 3-c8亚环烷基、C 2-c7杂亚环烷基、稠合C 3-(：8亚环烷基 C2-C7杂亚环烷基和螺C 3-c8亚环烷基C 2-c7杂亚环烷基； Z 为-c( = 0)、-N(Ra)C( = 0)、-S( = = 0)x，其中 X为 1 或 2,且1^是 H、取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C 3-(：8环烷基； &为 H、-CN、卤素或 L-J-W ; &和R 8独立地为H、-CN、卤素或L-J-W ;或者R 7本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，所述化合物具有如下式(I)结构：其中：R1为卤素、‑CN、‑OR21、‑N(R21)(R22)、‑SR21、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C1‑C6杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的C3‑C8环烷基；G为取代或未取代的C2‑C4烯基、取代或未取代的C2‑C4炔基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C1‑C4杂烷基、取代或未取代的C2‑C7杂环烷基、卤素、‑CN、‑NO2、‑OR21、‑OCF3、‑OCH2F、‑OCF2H、‑CF3、‑SCH3、‑N(R21)S(＝O)2R23、S(＝O)2N(R21)(R22)、‑S(＝O)R23、‑S(＝O)2R23、‑C(＝O)R23、‑OC(＝O)R23、‑CO2R21、N(R21)(R22)、‑C(＝O)N(R21)(R22)、‑N(R21)C(＝O)R23、N(R21)C(＝O)OR22、N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)或La‑A；La为键、‑C(R21)(R22)‑、‑CR21(OR21)‑、‑C(O)‑、‑CO‑、‑O(R21)(R22)‑、‑S(R21)(R22)‑、‑C(R21)(R22)S‑、‑N(R21)‑、‑N(R21)C(O)‑、‑C(O)N(R21)‑、‑N(R21)C(O)N(R21)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑N(R21)S(O)2‑或‑S(O)2N(R21)‑；A为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每一R24独立地为卤素、‑CN、‑NO2、‑OH、‑OCF3、‑OCH2F、‑OCF2H、‑CF3、‑SCH3、‑N(R21)S(＝O)2R23、S(＝O)2N(R21)(R22)、‑S(＝O)R23、‑S(＝O)2R23、‑C(＝O)R23、‑OC(＝O)R23、‑CO2R21、N(R21)(R22)、‑C(＝O)N(R21)(R22)、‑N(R21)C(＝O)R23、N(R21)C(＝O)OR22、N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基；每一R21和R22独立地为H、取代或未取代的C1‑C6烷基或取代或未取代的C3‑C8环烷基；每一R23各自独立地为取代或未取代的C1‑C6烷基或取代或未取代的C3‑C8环烷基；n为0至4；Y为选自以下的任选取代的基团：C1‑C6亚烷基、C1‑C6杂亚烷基、C6‑C12亚芳基、C3‑C12杂亚芳基、C1‑C6亚烷基C6‑C12亚芳基、C1‑C6亚烷基C3‑C12杂亚芳基、C1‑C6亚烷基C3‑C8亚环烷基、C1‑C6亚烷基C2‑C7杂亚环烷基、C3‑C8亚环烷基、C2‑C7杂亚环烷基、稠合C3‑C8亚环烷基C2‑C7杂亚环烷基和螺C3‑C8亚环烷基C2‑C7杂亚环烷基；Z为‑C(＝O)、‑N(Ra)C(＝O)、‑S(＝O)x或‑N(Ra)S(＝O)x，其中x为1或2，且Ra是H、取代或未取代的C1‑C6烷基或取代或未取代的C3‑C8环烷基；R6为H、‑CN、卤素或L‑J‑W；R7和R8独立地为H、‑CN、卤素或L‑J‑W；或者R7和R8合在一起形成键；L和J各自独立地为键、取代或未取代的C1‑C6亚烷基、取代或未取代的C3‑C8亚环烷基、取代或未取代的C1‑C6杂亚烷基、取代或未取代的C2‑C7杂亚环烷基、取代或未取代的C6‑C12亚芳基、取代或未取代的C3‑C12杂亚芳基、‑CO‑、‑O‑或‑S‑；W为H或NR25R26；并且R25和R26各自独立地为H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C1‑C6杂烷基、取代或未取代的C2‑C7杂环烷基、取代或未取代的C6‑C12芳基或取代或未取代的C3‑C12杂芳基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟，D·J·劳里，王龙成，
申请(专利权)人：药品循环公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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