作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的嘧啶衍生物，结构如式I所示，式中，W、R1、R2、R3、R4的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的嘧啶衍生物可用作间变性淋巴瘤激酶抑制剂，用于治疗肿瘤，尤其是非小细胞肺癌。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及激酶抑制剂，具体涉及作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的一种嘧 衍生物。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因是在一部分晚期非小型细胞肺癌病人中的一个关键的致癌的因素。在2-7％的非小型细胞肺癌病人中能检测到致癌的融合基因，包括棘皮动物微管结合蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like4,EML4）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。间变性淋巴瘤激酶（ALK）的过分表达，变异都能导致癌变。因此寻找有效的间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂成为一种治疗非小型细胞肺癌病人的途径。克唑替尼(Crizotinib)的成功开发证明了间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一个有效的靶点。由于克唑替尼(Crizotinib)的低药效性促使寻找具有更高药效性的药物来治疗非小型细胞肺癌。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高药效性,高选择性的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。本专利技术的第一方面，提供一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶衍生物的结构如下式I所示：式中，W为-NH-;R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C8直链或支链亚烷基、C1-C8直链或支链亚烷氧基、取代的C1-C8直链或支链亚烷基、取代的C1-C8直链或支链亚烷氧基；R3为H、F、Cl、Br、I、C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；R4为-S(O2)R5、-S(O)R5R6、-P(O2)R5、或-P(O)R5R6，各R5、各R6独立地选自C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基，其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I，在另一优选例中，R1为C1-C6直链或支链烷基，或取代的C1-C6直链或支链烷基。在另一优选例中，R2为氟取代的C1-C6直链或支链烷基，或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C6直链或支链亚烷基、氟取代的C1-C6直链或支链亚烷基。在另一优选例中，R2为-CHF2或-CF2CH3、或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C4直链或支链亚烷基、氟取代的C1-C4直链或支链亚烷基。在另一优选例中，R4为-S(O2)R5、-P(O)R5R6，各R5、各R6独立地选自C1-C4直链或支链烷基。在另一优选例中，各R5、各R6独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。在另一优选例中，所述嘧啶衍生物选自：本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：式II化合物与式III化合物反应生成式I所述的嘧啶衍生物，式中，R为F、Cl、Br或I；W、R1、R2、R3、R4的定义如第一方面所述。在另一优选例中，R1为C1-C6直链或支链烷基，或氟取代的C1-C6直链或支链烷基。在另一优选例中，R2为-CHF2、或-CF2CH3。在另一优选例中，R3为-CH3、或-CH2CH3。在另一优选例中，R4为-S(O2)R5、-P(O)R5R6，各R5、各R6独立地选自C1-C4直链或支链烷基。在另一优选例中，各R5、各R6独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。本专利技术的第三方面，提供第一方面所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的用途，可以用作：(i)用作激酶抑制剂；(ii)用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物；或(iii)用于制备激酶抑制剂。本专利技术的第四方面，提供一种药物组合物，包含：(i)权利要求1所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。本专利技术的嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，可作为间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，具有高药效性、高选择性，可以用于预防和/或治疗肿瘤，尤其是非小细胞肺癌等肿瘤。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本申请的专利技术人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的结构如式I所示的嘧啶衍生物，用作间变性淋巴瘤激酶抑制剂，具有高药效性和高选择性。在此基础上，完成了本专利技术。术语间变性淋巴瘤激酶（ALK）间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体型酪氨酸激酶，其异常存在于多种肿瘤中，与肿瘤发生发展密切相关，如间变性大细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、NB。ALK的异常形式主要包括基因融合、基因突变、基因扩增及蛋白表达增加。基团本专利技术的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。本专利技术的上下文中，术语“亚烷基”表示-CnH2n-的线性或支链有机二价官能团，其中n为1-8，也可以为1-6、或1-4，如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-等。本专利技术的上下文中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-8烷基)基团，如-OCH3、-OCH2CH3。本专利技术的上下文中，术语“亚烷氧基”表示-O-(C1-8亚烷基)基团，如-OCH2-、-OCH2CH2-、或-OCH(CH3)2。除非另外说明，本文所述的烷基、亚烷基、烷氧基和亚烷氧基同时包括取代的和未取代的基团。烷基、亚烷基、烷氧基和亚烷氧基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、羟基、卤素、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面,环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶衍生物的结构如下式I所示： 式中， W为‑NH‑; R1为C1‑C8直链或支链烷基、或取代的C1‑C8直链或支链烷基； R2为C1‑C8直链或支链烷基、C1‑C8直链或支链烷氧基、取代的C1‑C8直链或支链烷基、或取代的C1‑C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1‑C8直链或支链亚烷基、C1‑C8直链或支链亚烷氧基、取代的C1‑C8直链或支链亚烷基、取代的C1‑C8直链或支链亚烷氧基； R3为H、F、Cl、Br、I、C1‑C8直链或支链烷基、或取代的C1‑C8直链或支链烷基； R4为‑S(O2)R5、‑S(O)R5R6、‑P(O2)R5、或‑P(O)R5R6，各R5、各R6独立地选自C1‑C8直链或支链烷基、取代的C1‑C8直链或支链烷基， 其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I。

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶衍生物的结构如下式I所示： 
式中， 
W为-NH-; 
R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基； 
R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C8直链或支链亚烷基、C1-C8直链或支链亚烷氧基、取代的C1-C8直链或支链亚烷基、取代的C1-C8直链或支链亚烷氧基； 
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基； 
R4为-S(O2)R5、-S(O)R5R6、-P(O2)R5、或-P(O)R5R6，各R5、各R6独立地选自C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基， 
其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I。 
2.如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R1为C1-C6直链或支链烷基，或取代的C1-C6直链或支链烷基。 
3.如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R2为氟取代的C1-C6直链或支链烷基，或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C6直链或支链亚烷基、氟取代的C1-C6直链或支链...

【专利技术属性】
技术研发人员：王能辉，徐荣臻，谢枚强，干小仙，薛英汉，
申请(专利权)人：宁波文达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33