杂环化合物及其作为抗癌药的用途制造技术

本公开提供了药用的化合物、组合物和方法，尤其是用于治疗与激酶(例如但不限于EGFR(包括HER)、ALK、PDGFR)代谢途径失调有关的肿瘤及相关疾病的组合物和方法。

Heterocyclic Compounds and Their Applications as Anticancer Drugs

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物及其作为抗癌药的用途本申请是基于申请号为201380013279.0，国家申请日为2013年1月12日的专利技术专利申请为母案的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求了于2012年1月13日提交的美国临时专利申请61/586,718的优先权，在此通过引用的方式将其内容全部并入。本专利技术的
本专利技术的
是药用化合物、组合物及方法，尤其是用于治疗与激酶(例如但不限于EGFR(包括HER)、ALK、PDGFR)代谢途径失调有关的肿瘤及相关疾病的组合物和方法。本专利技术的
技术介绍
蛋白激酶是一组调节各种重要的，包括细胞生长、增殖、存活、入侵和分化，器官组成、组织修复和再生的生物过程的酶。蛋白激酶通过催化蛋白的磷酸化从而调节细胞活性来发挥他们的生理功能。因为蛋白激酶对细胞有极深的影响，因此它们的活性受到高度调节。激酶通过磷酸化(有时通过自体磷酸化)，通过结合激活蛋白或抑制蛋白,或小分子，或通过控制与它们的在底物相关的细胞中的定位来开启或关闭。激酶活性的机能障碍，其由基因异常或环境因素引起，目前已知与多种疾病有关。一些严重的病理状态，包括癌症和慢性炎症，与细胞内信号刺激有关，并且由于激酶积极地传递信号，它们的抑制为抑制或控制信号转导连结提供了有力的途径。表皮生长因子受体(人类的EGFR；ErbB-1；HER1)是ErbB受体家族的成员，ErbB受体家族是四种密切相关的受体酪氨酸激酶EGFR(ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)的亚家族。EGFR是胞外蛋白配体表皮生长因子家族(EGF家族)成员的细胞表面受体。影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。据报道，在大多数实体瘤如肺癌、乳腺癌和脑瘤中EGFR处于无管制状态。据估计30％的上皮癌与EGFR或家族成员的突变、扩增或失调有关联。基于通过抗体药或小分子抑制剂药物，例如吉非替尼和厄洛替尼，对EGFR的抑制的治疗方法已被研发出来。非小细胞肺癌的情况下，吉非替尼和厄洛替尼对10％～40％的病人有益处。然而，治疗一段时间后对吉非替尼或厄洛替尼的获得性耐药性成为主要的临床问题。研究证实产生耐药性的一个主要原因是由于T790M的新突变，T790M是EGFR的“门卫”。然后，研发了能T790M的抑制剂，如BIBW2992，并在临床试验中表现出优势。但是，这些以EGFR抑制剂为靶标的T790M对野生型EGFR也具有相对的抑制活性，这限制了临床应用。有必要进一步研发出更多仅靶向突变蛋白而非野生型蛋白的EGFR抑制剂的有效类型。本专利技术的公开内容本专利技术的涉及不同级别的稠合嘧啶衍生物或非稠合嘧啶衍生物及本文描述的其它相关/类似的稠合/非融合环状系统，药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗癌症的方法。在一些实施例中，根据如本文所描述的利用不同癌细胞株的分析，这些化合物在细胞内显示出具有抗癌活性，这证明了只靶向突变而非野生型蛋白非常有效的EGFR抑制活性。因此，所述化合物和组合物，包括本专利技术的化合物，能用于治疗以突变的癌细胞为特点的情况。特别地，所述化合物能用于治疗白血病、淋巴瘤、肺癌、结肠癌、中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、卵巢瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、头部和颈部癌症以及胰腺癌。所述稠合嘧啶或非稠合嘧啶或如本文所述的化合物的类似杂环部分能进一步与其它芳基环/非芳基环融合或被取代的芳基氨基稠合、取代的芳基硫基、取代的芳氧基、取代的杂环氨基、取代的杂环巯基和它们的取代的杂环含氧衍生物取代。在一些实施例中，所述稠合嘧啶或非稠合嘧啶或如本文所述的化合物的类似杂环部分包括嘧啶、吡咯并嘧啶，和嘌呤。如本文所述的化合物具有抗肿瘤、抗癌、抗炎、抗感染和抗增殖活性。本专利技术还涉及到制备和公式化所述化合物的方法以及将它们用于治疗和/或预防方面的方法。一方面，预期的杂环化合物具有式I所示的结构：其中，环中的表示所述环为芳香环或杂芳香环；X是O,S,C＝O,-NR,SO,SO2,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7和W8每个可分别为空位，N,NH,NR1,O,S,CH,或CR2；它们中空位不超过一个；R1和R2可分别选自H,OH,卤基,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,和CR(COOR)2；Y是H,OH,卤基,NHR,NRR,NHC(＝O)R,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,或CR(COOR)2；Z是H,OH,卤基,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,CR(COOR)2,A是NH,S,SO,SO2,SO2NH,SO2NR3,NHSO2,NR1,CR1R2,NR1,或O；是Rl7是N,CH,或CR30；R18是O或S；R10是卤素或CrC6烷基；以及每个R-11可分别是氢,CrC3烷基,C,-C3烷氧基,C,-C3卤代烷基,或CC3卤烷氧基；R12是CH2或C(O)；X2b是O,S,NH,或NR；每个R选自H，取代或非取代的C1-8烷基，C2-8烯基,C2-8炔基，芳基、稠合芳基，杂芳基，稠合杂环，C3-8碳环或C3-8杂环，饱和的或非饱和的，其中每个C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基可在一个碳原子的位置可选择地包括选自N,O和S的一个杂原子；或者其药学上可接受的盐。这些化合物的另一个方面，X是C1-C6卤代烷基。在这些化合物的一些实施例中，X是CF2,CHF,CHCF3或C(CF3)2。本公开提供了式Ia的化合物：式Ia其中，环中的表示所述环为芳环或杂芳环；X是O,S,C＝O,-NR,SO,SO2,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7和W8每个可分别为空位，N,NH,NR1,O,S,CH,或CR2；它们中空位不超过一个；R1和R2每个可分别选自H,C1-C6烷基,OH,卤素,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,SO2R,PO3R2,-POR2,CR(COOR)2,C1-C6卤代烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6卤烷氧基,C1-C6烯基,C1-C6炔基,-C(O)NR2,磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，酰胺基，烷氧基羰基氨基和氨基羰基氨基；Y是H,OH,卤素,NHR,NRR,NHC(＝O)R,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,或CR(COOR)2；A是NH,S,SO,SO2,SO2NH,SO2NR3,NHSO2,NR1,CR1R2,NR1,或O；是是Rl7是N,CH,或CR30；R18是O或S；R9是氢，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被卤素，羟基，氰基，硝基，磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基或取代的氨基所取代；每个R30可分别选自氢、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤烷氧基,C1-C6烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ia的化合物：

【技术特征摘要】
2012.01.13 US 61/586,7181.式Ia的化合物：其中环中的表示所述环为芳环或杂芳环；X是O,S,C＝O,-NR,SO,SO2,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7和W8分别为空位，N,NH,NR1,O,S,CH,或CR2；它们中空位不超过一个；R1和R2可分别选自H,C1-C6烷基,OH,卤素,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,SO2R,PO3R2,POR2,CR(COOR)2,C1-C6卤代烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6卤烷氧基,C1-C6烯基,C1-C6炔基,-C(O)NR2,磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，酰胺基，烷氧基羰基氨基和氨基羰基氨基；Y是H,OH,卤素,NHR,NRR,NHC(＝O)R,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,或CR(COOR)2；A是NH,S,SO,SO2,SO2NH,SO2NR3,NHSO2,NR1,CR1R2,NR1,或O；是是Rl7是N,CH,或CR30；R18是O或S；R9是氢，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被卤素，羟基，氰基，硝基，磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基或取代的氨基所取代；每个R30分别选自氢、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤烷氧基,C1-C6烯基,C1-C6炔基,羟基，氰基，硝基，-C(O)Ra，-OC(O)Ra,-C(O)ORa,-C(O)N(Ra)2,磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基和取代的氨基；X2b是O,S,NH或NR；Z是H,OH,卤素,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,CR(COOR)2或R6是氢或C1-C6烷基；R7是氢或C1-C6烷基；R40和R41可分别选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤烷氧基,C1-C6烯基,C1-C6炔基,羟基，氰基，硝基，-C(O)Ra，-OC(O)Ra,-C(O)ORa,-C(O)N(Ra)2,磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基，取代的氨基，酰胺基，烷氧基羰基氨基和氨基羰基氨基；并且每个R选自H，取代或非取代的C1-8烷基，C2-20烯基，C2-20炔基，芳基，稠合芳基，杂芳基，稠合杂环，C3-8碳环或C3-8杂环，饱和的或不饱和的，其中每个C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基可在碳原子的位置可选择地包括选自N、O和S的杂原子；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式Ib所示的化合物：其中环中的表示所述环为芳环或杂芳环；X是O,S,C＝O,-NR,SO,SO2,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7和W8分别是空位，N,NH,NR1,O,S,CH或CR2；它们中的空位不超过1个；R1和R2可分别选自H，C1-C6烷基,OH,卤素,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,SO2R,PO3R2,POR2,CR(COOR)2,C1-C6卤代烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6卤烷氧基,C1-C6烯基,C1-C6炔基,-C(O)NR2,磺酰基,磺酰胺基,氨基磺酰基,酰胺基,烷氧基羰基氨基和氨基羰基氨基；Y是H,OH,卤素,NHR,NRR,NHC(＝O)R,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2或CR(COOR)2；Z是H,OH,卤素,NHR,NRR,OR,SR,COOR,C(＝O)R,CN,CF3,OCF3,NO2,OC(O)R,SO3R,PO3R2,CR(COOR)2或A是NH,S,SO,SO2,SO2NH,SO2NR3,NHSO2,NR1,CR1R2,NR1或O；是Rl7是N,CH或CR30；R18是O或S；R9是氢,C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基,其中C1-C6烷基被卤素、羟基、氰基、硝基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代的氨基所取代；每个R30可分别选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、羟基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代氨基；并且X2b是O,S,NH或NR；每个R选自氢、取代的或非取代的C1-8烷基、C2-20烯基、C2-8炔基、芳基、稠合芳基、杂芳基、稠合杂环、C3-8碳环或C3-8杂环、饱和的或不饱和的，其中每个C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基可在碳原子的位置上包含选自N、O和S的杂原子；或其药学上可接受的盐。3.权利要求2所述的化合物，其中X是C1-C6卤代烷基。4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式Ic所示：其中X是CF2,O,CH2S,或NRb；Rb选自H，取代的或非取代的C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，稠合芳基，杂芳基，稠合杂环，C3-8碳环或C3-8杂环，饱和的或不饱和的，其中每个C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基可以在碳原子的位置选择性地包含一个选自N、O和S的杂原子。R3和R4可分别为氢、C1-C6烷基或–(CH2)mN(Ra)2，其中m是1至6。R5是氢或C1-C6烷基；R6是氢或C1-C6烷基；R7是氢或C1-C6烷基；是R20和R21可分别选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、羟基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代的氨基；R24和R25可分别选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、羟基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代的氨基；R26是氢、C1-6烷基、或取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被卤素、羟基、氰基、硝基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代的氨基取代；R22选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、羟基、氰基、硝基、巯基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基、取代的氨基、酰胺基、烷氧基羰基氨基和氨基羰基氨基；R23选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、羟基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基、取代氨基、酰胺基、烷氧基羰基氨基和氨基羰基氨基；每个Ra分别为氢或C1-C6烷基；并且Q是CH、CR23、或N；或者其药学上可接受的盐。5.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为式IIa所示：其中X是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或卤基，其中所述卤基为Cl,F,I,或Br。6.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式III所示的化合物：其中X是CF2,O,CH2S,或NRb；Rb选自H、取代的或非取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、稠合芳基、杂芳基、稠合杂环、C3-8碳环或C3-8杂环，饱和的或不饱和的，其中每个C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基可在碳原子的位置选择性地包含一个选自N、O和S的杂原子。R3和R4可分别是氢、C1-C6烷基、或–(CH2)mN(Ra)2，其中m是1至6；R5是氢或C1-C6烷基；R6是氢或C1-C6烷基；R7是氢或C1-C6烷基；R20和R21分别选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓，王小波，毛龙，赵莉，奚彪，
申请(专利权)人：艾森生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US