含氧杂环化合物制造技术

能通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，{式中，R1及R2相同或不同地表示氢原子、低级烷基、氰基或-(CH2)n-E-CO-F(式中，E表示连接键、O或NH，F表示OR6或NR7R8，n表示0～4的整数)，或者R1和R2与和它们相邻的碳原子一起表示饱和碳环，或R2与下述的R11或R13一起表示单键；R3表示氢原子、苯基或卤素原子；R4表示羟基或低级烷氧基；A表示-C(R9)(R10)-或O；B表示O、NR11、-C(R12)(R13)-、或-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-；D表示①-C(R18)(R19)-X-(式中，X表示-C(R21)(R22)-、S或NR23，或②-C(R19a)＝Y-[式中，Y表示-C(R24)-Z-(式中，Z表示CONH，CONHCH2或连接键)或表示N]，或表示③连接键；R5表示芳基、芳族杂环基、环烷基、氧化吡啶、氰基或低级烷氧羰基}。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含氧杂环化合物本专利技术涉及一种具有磷酸二酯酶(PDE)IV阻碍作用的含氧杂环化合物，该化合物作为下列疾病的治疗药非常有用，这些疾病包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、肾炎等炎症过敏性疾病；风湿病、多发性硬化病、克隆氏病(节段性肠炎)、干癣、全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病；抑郁症、健忘症、痴呆症等中枢神经性系统疾病；心功能不全、休克、脑血管障碍等引起的伴随有缺血性再回流的内脏器官障碍；抗胰岛素性糖尿病、创伤及艾滋病等。目前已知许多激素或神经传递物质的作用是通过使细胞内的第二信使如3’，5’-环腺苷一磷酸(cAMP)或3’，5’-环鸟苷一磷酸(cGMP)的浓度增加来表达的。cAMP及cGMP在细胞内的浓度受其生成及分解所控制，这种分解是利用PDE来进行的。因此阻碍PDE会导致上述细胞内第二信使的浓度增加。目前已知PDE有7种同功酶存在，作为同功酶选择性的PDE阻碍剂，期待它能够基于该同功酶的生理定义及同功酶在生物体内的分布来发挥其药理效果(TiPS，1990，11，150，Tips，1991，12，19)。另外还已知如果使炎症性白细胞的细胞内cAMP增加，则可以抑制这些白细胞的活化，白细胞活化会导致以肿瘤坏死因子(TNF)为首的炎症性细胞分裂素的分泌，出现细胞间粘着分子(ICAM)等细胞粘合分子以及随之产生细胞浸润[J.Mol.Cell.Cardiol.，1989，12，(Suppl.II)，S61]。已知如果使气管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，则可以抑制平滑肌的收缩(T.J.Torphy in Directions for new Anti-Asthma Drugs，eds S.R.O’Donell and C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。气管平滑肌的收缩是支气管哮喘的主要病症。在发生心肌缺血等缺血性再回流脏器障碍时，在病变部位发现有中性白细胞等炎症性白细胞的浸润。已知在这些炎症性细胞或气管平滑肌细胞中，主要是IV型的PDE(PDE IV)与cAMP的分解有关。因此可以期待PDE IV选择性阻碍剂对炎症性疾病、气管闭-->塞性疾病以及缺血性疾病具有治疗及/或预防效果。另外，因为PDE IV阻碍剂是通过使cAMP增加来抑制TNFα、白介素等炎症性细胞分裂素的分泌，所以可以期待通过这些细胞分裂素来防止传播的炎症反应的进展迁延化。例如有报告说TNFα使肌肉及脂肪细胞的胰岛素受体的磷酸化机构降低，是造成抗胰岛素性糖尿病的一个原因(J.Clin，Invest.，1994，94，1543-1549)。同样，TNFα还与风湿病、多发性硬化病、克隆氏病等自身免疫性疾病的发病进展有关，这样也就暗示了PDEIV阻碍剂对上述这些疾病可能会有效(Nature Medicine，1995，1，211-214及同244-248)。另外，还有报告说使cAMP增加的药物能够促进创伤的治愈〔日本药理学会第68回年会(名古屋)演题P3-116、1995年〕。在以下各公报中记载了具有邻苯二酚结构的PDE IV选择性阻碍剂，WO96-00218、WO96-00215、WO95-35285、WO95-35284、WO95-35283、WO95-35281、WO95-28926、WO95-27692、WO95-24381、WO95-22520、WO95-20578、WO95-17399、WO95-17392、WO95-14681、WO95-14680、WO95-14667、WO95-09837、WO95-09836、WO95-09627、WO95-09624、WO95-09623、WO95-08534、WO95-04046、WO95-04045、WO95-03794、WO95-01338、WO95-00516、WO95-00139、US5461056、EP0685479、EP0685475、EP0685474、EP0671389、WO93-25517、WO94-25437、EP623607、WO94-20446、WO94-20455、WO94-14800、WO94-14742、WO94-12461、WO94-10118、WO94-02465、WO93-19751、WO93-19750、WO93-19749、WO93-19748、WO93-19747、WO93-18024、WO93-15048、WO93-07141、特开平5-117239、WO92-19594及EP497564。另外，还报告了具有苯并呋喃结构并且具有PDE IV阻碍活性的化合物(Bioorganic Med.Chem.Lett.，1994，14，1855-1860，EP-685479，WO96-03399)。迄今为止，苯并呋喃衍生物在产业上非常有用，记载有很多作为生产原料中间体、发光元件、农药、驱虫剂、医药等的专利。在J.Med.Chem.，1988，31，84-91、特开昭61-50977、特开昭61-126061、特开昭61-143371及特开昭62-230760中记载了具有羧基或-->四唑基的苯并呋喃衍生物、苯并吡喃衍生物及苯并二噁茂衍生物，这些物质具有白三烯拮抗作用、磷脂酶阻碍作用、5α还原酶阻碍作用、醛还原酶阻碍作用等。在WO92-01681及WO92-12144中记载了具有酰基CoA乙酰转移酶(ACAT)阻碍作用的苯并呋喃衍生物及苯并吡喃衍生物。在WO93-01169中记载了具有タキキニン拮抗作用的苯并呋喃衍生物。在EP307172及US4910193中记载了具有5-羟色胺(5HT)3受体拮抗作用的苯并呋喃衍生物。本专利技术涉及以通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，{式中，R1及R2相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)n-E1-CO-G1[式中，E1表示连接键、O或NH，G1表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、OR6(式中，R6表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)或NR7R8(式中，R7及R8相同或不同地表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基、取代或非取代芳烷基或杂芳基烷基，或R7及R8一起表示含有N原子形成的取代或非取代杂环基)，n表示0-4的整数]，或R1和R2与邻接的碳原子一起表示饱和碳环，或R2与后述的R11或R13一起表示单键；R3表示氢原子、苯基或卤原子；R4表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基；A表示-C(R9)(R10)-(式中，R9及R10相同或不同地表示氢原-->子、取代或非取代低级烷基、环烷基或多环烷基)或表示O；B表示O、NR11[式中，R11表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基或-(CH2)m-E2-CO-G2(式中，E2、G2以及m与上述的E1、G1以及n定义相同)、或者R11与R2一起表示单键]、-C(R12)(R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1、以通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，{式中，R1及R2相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环 烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非 取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)n-E1-CO-G1[式中，E1表示连接 键、O或NH，G1表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、 取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、OR6(式中，R6表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或 非取代芳族杂环基或芳烷基)或NR7R8(式中，R7及R8相同或不同地表示 氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非 取代芳族杂环基、取代或非取代芳烷基或杂芳基烷基，或R7及R8一起表 示含有N原子形成的取代或非取代杂环基)，n表示0-4的整数]，或R1和R2与邻接的碳原子一起表示饱和碳环，或R2与后述的R11或R13一起表 示单键；R3表示氢原子、苯基或卤原子；R4表示羟基或取代或非取代的 低级烷氧基；A表示-C(R9)(R10)-(式中，R9及R10相同或不同地表示氢原 子、取代或非取代低级烷基、环烷基或多环烷基)或表示O；B表示O、 NR11[式中，R11表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、 环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基或 -(CH2)m-E2-CO-G2(式中，E2、G2以及m与上述的E1、G1以及n含义相 同)，或者R11与R2一起表示单键]、-C(R12)(R13)-[式中，R12以及R13相 同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低 级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳 烷基、氰基或-(CH2)p-E3-CO-G3(式中E3、G3以及p与上述E1、G1以及 n含义相同)，或R13与R2一起表示单键，或R13与R2与和它们相邻的两个 碳原子一起表示饱和碳环]、-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-[式中，R14以及R15相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、芳烷基、取 代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基，或R14与R15一起表示O， R16以及R17相同或不同的表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、 芳烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基，或R17与R15一起 表示单键，或R17与R15与和它们相邻的两个碳原子一起表示饱和碳环]；D 表示①-C(R18)(R19)-X-[式中，R18表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环 烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非 取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基或低级烷酰氧基，R19表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、 环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或 非取代低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰 基或氰基，或R18与R19一起表示O、S或NR20(R20表示氢原子、取代或 非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非 取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基或 低级烷酰氧基)，X表示-C(R21)(R22)-(式中R21以及R22相同或不同地表示 氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链 烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、低级烷酰基、环烷 酰基、低级烷氧羰基或氰基)或S，或R1以及R2除在上述定义中同时表示 取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基或环链烯基的情 况以外，还表示NR23(式中，R23表示氢原子、低级烷基、环烷基、取代或 非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)]、②-C(R19a)＝Y-[式中 R19a表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯 基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取 代或非取代低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷 氧羰基或氰基，Y表示-C(R24)-Z-(式中R24表示氢原子、取代或非取代低级 烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、 取代或非取代芳族杂环基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基， 或与R19a一起表示单键，Z表示CONH、CONHCH2或者连接键)或者 N]、或③表示连接键；R5表示取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环 基、环烷基、氧化吡啶、氰基或低级烷氧羰基}。...

【技术特征摘要】
1995.05.19 JP 121537/95;1995.10.05 JP 258651/951、以通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，{式中，R1及R2相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)n-E1-CO-G1[式中，E1表示连接键、O或NH，G1表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、OR6(式中，R6表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)或NR7R8(式中，R7及R8相同或不同地表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基、取代或非取代芳烷基或杂芳基烷基，或R7及R8一起表示含有N原子形成的取代或非取代杂环基)，n表示0-4的整数]，或R1和R2与邻接的碳原子一起表示饱和碳环，或R2与后述的R11或R13一起表示单键；R3表示氢原子、苯基或卤原子；R4表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基；A表示-C(R9)(R10)-(式中，R9及R10相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基或多环烷基)或表示O；B表示O、NR11[式中，R11表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基或-(CH2)m-E2-CO-G2(式中，E2、G2以及m与上述的E1、G1以及n含义相同)，或者R11与R2一起表示单键]、-C(R12)(R13)-[式中，R12以及R13相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)p-E3-CO-G3(式中E3、G3以及p与上述E1、G1以及n含义相同)，或R13与R2一起表示单键，或R13与R2与和它们相邻的两个碳原子一起表示饱和碳环]、-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-[式中，R14以及R15相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、芳烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：川北隆，大岛悦男，柳川幸治，饭田恭一郎，古池理惠，市村通朗，真部治彦，大森健守，铃木文夫，中里宜资，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP