埃罗替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种埃罗替尼的制备方法，属于药物制备技术领域。该制备方法中，以4,5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯腈为原料，经还原，水解所得到的中间体2-胺基-4,5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺直接与原甲酸三乙酯关环得到埃罗替尼关键中间体6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮，该喹唑啉的氯代产物与间胺基苯乙炔反应，得到埃罗替尼。本发明专利技术的制备方法，不但克服了传统合成方法中硝基还原使用昂贵催化剂，以及环合时温度较高的缺陷，还避免经过甲脒中间体，缩短反应步骤，降低反应成本，提高产率。并且该制备方法中所有的反应条件均很温和，特别适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，特别是涉及一种。
技术介绍
埃罗替尼（Erlotinib),商品名为特罗凯（Tarceva),是美国OSI制药公司研发的 一种表皮生长因子EGFR酪氨酸激酶类小分子抑制剂抗癌药物。2004年首次在美国上市，主 要用于治疗非小细胞肺癌。埃罗替尼的化学名称为N-(3-乙炔苯基）-6, 7-二（2-甲氧基 乙氧基）-4-喹唑啉胺，作用机制是在细胞内与底物竞争结合抑制EGFR磷酸化，阻断肿瘤细 胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其死亡。埃罗替尼的结构如式V所示。 埃罗替尼合成方法中主要步骤涉及关键中间体6,7_双-(2-甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮的合成。现有技术中，已有文献报道了该中间体的合成方法，这些方 法中主要存在的问题是硝化产率和纯度较低，硝基还原使用昂贵催化剂，以及环合时温度 较高等。这些因素影响了埃罗替尼的产率和纯度，不利于工业化生产。 针对上述问题，还有文献报道了采用4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲腈 为原料，经钯炭/水合肼还原硝基同时氰基水解得到4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基 苯甲酰胺中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种埃罗替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）以4,5‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑2‑硝基苯腈为原料，在还原剂的作用下，经还原、水解反应得到2‑胺基‑4,5‑二（2‑甲氧基乙氧基）苯甲酰胺；2）将上述步骤得到的2‑胺基‑4,5‑二（2‑甲氧基乙氧基）苯甲酰胺与原甲酸三乙酯在路易斯酸的催化下进行反应，直接关环得到中间体6,7‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑3H‑喹唑啉‑4‑酮；3）将上述步骤得到的6,7‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑3H‑喹唑啉‑4‑酮与三氯氧磷进行反应，得到6，7‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑喹唑啉‑4‑氯；4）将上述步骤得到的6，7‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑喹唑啉‑4‑氯与间胺基苯乙...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，陆小云，李伟华，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44