阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物技术

本发明专利技术涉及新型的阿法替尼酸加成盐及其晶型，与现有技术相比，本发明专利技术的阿法替尼酸加成盐及其晶型具有一种或多种改进的特性。本发明专利技术还涉及所述新型的阿法替尼酸加成盐及其晶型的制备方法、其药物组合物以及在用于制备治疗和/或预防晚期非小细胞肺癌及HER2阳性的晚期乳腺癌的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2015年2月11日进入中国的申请号为201480002096.3(PCT/CN2014/082252，国际申请日2014年7月15日)的专利申请“阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物”的分案申请。
本专利技术属于药物化学结晶
，具体而言，涉及新型的阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法，以及其药物组合物和用途。
技术介绍
阿法替尼的化学名称为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名称为AFATINIB，又称为BIBW2992，分子式C24H25ClFN5O3，其结构式如下所示：阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发，适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)及HER2阳性的晚期乳腺癌患者，口服片剂，标准剂量为每日一次40mg。现勃林格殷格翰公司正向欧洲药品管理局提交上市许可申请，有望以Tovok上市。阿法替尼为表皮生长因子受体(EGFR亦称ErbBl)和人表皮生长因子受体-2(HER2/neu亦称ErbB2)酪氨酸激酶的强效且选择性双重抑制剂。不同于第一代酪氨酸激酶抑制剂的是，阿法替尼设计为与EGFR及HER2共价结合，从而使其结合的受体分子不可逆失活。专利文献WO2002/50043A1公开了阿法替尼化合物，WO2007/054550A1及WO2007/054551A1公开了阿法替尼的适应症。专利文献WO2005/037824A2(同族专利文献CN1867564B)公开了晶态的阿法替尼二马来酸盐的制备方法。WO2012121764A1公开了阿法替尼二马来酸盐晶型B，DSC图显示其在125.9℃即有放热峰，说明该晶型对热不稳定，会发生转晶甚至分解。WO2013052157A1公开了阿法替尼二马来酸盐晶型C、D、E，该文献称晶型C、D可能是无水物，但无直接证据；晶型C的DSC图显示在40℃-95℃有吸热峰，很可能为溶剂化物；晶型E为水合物，含水5.9％-8.1％，较高的水含量对湿度敏感。经本专利技术人研究显示，上述阿法替尼二马来酸盐晶型B、C、D、E均有较为严重的吸湿性，不适于储存和制剂应用。专利文献WO2009/147238A1公开了WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二马来酸盐是细针状形态，这样会使其流动性较差，不同批次间的差异较大，可加工性也较差，且容易粘冲，不可直压。故专利文献WO2009/147238A1采用辊压法来改善由于原料的针状形貌而带来的难以加工的问题，但采用辊压法会增加辊压粉碎的单元操作，从而增加生产成本。为了方便，在本申请中将WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二马来酸盐称为“阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型”。专利文献WO2012121764A1公开了固态形式的阿法替尼酸加成盐的制备方法，包括阿法替尼的二马来酸盐、二苯磺酸盐、富马酸盐、二硫酸盐、二盐酸盐、二草酸盐、甲磺酸盐、二磷酸盐、二L-苹果酸盐、柠檬酸盐、二丁二酸盐、L-天冬氨酸盐和二反丁烯二酸盐。该文献只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成盐具有适合片剂应用的一些有益性质，但没有提供具体数据。专利文献CN1867564B公开了阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型有一定的吸湿性，但没有具体数据，经本专利技术人的研究显示，阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型晶型在10％-80％相对湿度范围内重量变化为2.6％。较佳地，医药活性物质应该仅具有有限的吸湿性，较高的吸湿性往往带来不利的影响。例如，在制造期间，水分的吸收降低了药物活性物质的含量，影响制剂工艺，影响制剂的均一性；在储藏时必须采取防潮措施，例如加入干燥剂或者储存在防潮环境中，增加了成本，还有长期储存稳定性变差的风险。因此，需开发具有更多优越性能的，尤其是可采用粉末直压法和不易吸湿的阿法替尼酸加成盐及其晶型。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了新型的可药用的阿法替尼酸加成盐及其晶型，包括其乙二磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、丙二酸盐、二丙二酸盐、二2-萘磺酸盐、二氨基磺酸盐、二D-葡萄糖酸盐、甘醇酸盐、二环己烷氨基磺酸盐、二4-氨基苯磺酸盐、以及上述新型的盐的晶型，还包括了阿法替尼二马来酸盐的一种新晶型。与现有技术的阿法替尼酸加成盐或其晶型相比，本专利技术的阿法替尼酸加成盐及其晶型具有一种或多种的改进性能。本专利技术进一步提供了本专利技术的阿法替尼酸加成盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。本专利技术的内容之一是提供阿法替尼乙二磺酸盐及其晶型、以及它们的制备方法。经HPLC检测，所述阿法替尼乙二磺酸盐中阿法替尼游离碱的实际含量为71.4％(不计溶剂的量)，阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量71.9％，因此本专利技术所述阿法替尼乙二磺酸盐中阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩尔比成盐，其结构式如下：所述阿法替尼乙二磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，阿法替尼和乙二磺酸的摩尔比1:1-1:2，混合两个体系形成浆液，然后除去可溶溶剂。优选所述可溶溶剂为腈类、醇类、酮类、酯类、烷烃类、醚类或其混合物；所述可溶溶剂进一步优选为乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或甲基叔丁基醚。优选采用旋干法除去可溶溶剂。优选地，所述阿法替尼乙二磺酸盐为E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.3±0.2°、7.0±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.3±0.2°、7.0±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.3±0.2°和28.6±0.2°处具有特征峰。更进一步地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐，其X射线粉末衍射图的衍射角2θ特征峰及其相对强度如下：非限制性地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的一个典型实例具有如图6所示的X射线粉末衍射图谱。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐，其傅里叶红外光谱在波数为1501、1454、1227、1206、1168、1023和767cm-1处具有特征峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐，其拉曼光谱在波数为1661、1610、1551、1406、1379、1297和1207cm-1处具有特征峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的一种制备方法，包括以下步骤：分别形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，阿法替尼和乙二磺酸的摩尔比1:1-1:2，混合两个体系形成浆液并搅拌，在-10-50℃下保持1-48小时，然后除去溶剂，其中所述可溶溶剂选自C2-C4腈、C1-C4醇、C3-C5酮、C4-C5酯、C6-C9烷烃、C4-C6醚或其混合物。所述C2-C4腈包括但不限于乙腈，所述C1-C4醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇，所述C3-C5酮包括但不限于丙酮和丁酮，所述C4-C5酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿法替尼一丙二酸盐，其结构式如下：

【技术特征摘要】
2013.07.16 CN 20131030427261.阿法替尼一丙二酸盐，其结构式如下：2.权利要求2所述的阿法替尼一丙二酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成阿法替尼和丙二酸在可溶溶剂中的溶液体系，阿法替尼和丙二酸的摩尔比1:1-1:1.5，混合两个体系形成浆液，然后除去溶剂；优选所述可溶溶剂为醚类溶剂，更优选所述可溶溶剂为C4-C5醚；优选采用旋干法除去溶剂。3.根据权利要求1所述的阿法替尼一丙二酸盐，其特征在于，所述阿法替尼一丙二酸盐为M1晶型阿法替尼一丙二酸盐，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.6±0.2°、7.2±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、17.3±0.2°、20.8±0.2°和25.1±0.2°处具有特征峰。4.根据权利要求3所述的M1晶型阿法替尼一丙二酸盐，其特征在于：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.6±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、25.1±0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰。5.根据权利要求4所述的M1晶型阿法替尼一丙二酸盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图的衍射角2θ特征峰及其相对强度如下：6.权利要求3-5中任一项所述的M1晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈涛，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33