苯甲酰胺类，含有苯甲酰胺类的组合物以及苯甲酰胺类的制备方法技术

本发明专利技术涉及N‑[5‑(3,5‑二氟‑苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢‑吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺的制备方法。本发明专利技术的目的还在于该化合物的新固体形式、它们在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中的应用以及含有该化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利申请号201380026532.6(PCT/EP2013/060534)，申请日05/22/2013，专利技术名称为“N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法”的分案申请。
本专利技术涉及N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法。本专利技术的目的还在于该化合物的新固体形式、它们在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中的应用以及含有该化合物的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶(PK)的功能失常是很多病的标志。大部分癌基因和原癌基因涉及针对PK编码的人类肿瘤。增强的PK活性也涉及很多非恶性的病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。PKs还涉及炎性疾病以及病毒和寄生虫的增殖。PK还可在神经变性障碍的发病机制和发展中起到作用。关于PK功能失常或失调的一般参考文献，参见例如Current Opinion in Chemical Biology，1999，3，459-465；Nature Rev.Drug Discov.2002；和Carcinogenesis，2008，29，1087-1091。PK的亚组是一组膜受体，其具有内源性蛋白质-酪氨酸激酶活性(RPTK)。通过结合生长因子类，RPTK被激活，并且磷酸化自身和在细胞质中的一系列底物。通过这种原理，它们可以转导增殖的细胞内信号，分化或发生其它生物学变化。在人肿瘤中频繁观察到RTPK的结构异常情况、过表达和活化，其暗示导致细胞增殖的信号转导的组成性激发可以导致恶性的转化。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是酪氨酸激酶受体，其属于胰岛素受体RTK的亚家族：ALK基因是位于染色体2，并且主要在神经母细胞瘤、特别是在发展期间中表达的。ALK基因涉及在染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因均衡的染色体易位，所述在染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的大亚组中。在ALK+ALCL中，作为易位的结果，NPM普遍存在的启动因子驱动融合蛋白质的异位表达，在所述融合蛋白质中NPM部分成为二聚物，ALK激酶结构域经受自磷酸化作用而变成组成性激活型。很多文献数据已显示，NPM-ALK融合蛋白质具有强的致癌潜能，其异位表达负责细胞转化。此外，在小鼠T-细胞淋巴细胞中人NPM-ALK的组成性表达足以在转基因动物中发展淋巴样肿瘤的形成，其具有短时期的潜伏期。ALCL是已被定义的疾病，其特征是CD30抗原(Ki-1)的表面表达，对应于2％的成人和13％的儿科的非霍奇金淋巴瘤，主要影响年轻男性患者。ALK+ALCL对应于70％的所有ALCL，并且是侵袭性疾病，其具有全身性征兆和频繁的结节外牵涉(骨髓，皮肤，骨，软组织)。约15-20％的表达ALK的ALCL被发现携带不同的染色体易位，涉及ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端部分，全部导致ALK激酶结构域的组成性激活。此外，从外胚层起源的固体肿瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤建立的细胞系被发现表达ALK受体。作为结论，干扰ALK信号可能表示在ALCL中阻断肿瘤细胞增殖的特异性和有效的方式以及其它可能的适应症。国际专利申请WO2009/013126(Nerviano Medical Sciences Srl.)描述和要求保护游离碱形式的N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其具有式(I)，并且报道，该化合物作为激酶抑制剂、更具体地作为ALK抑制剂是有活性的，它因此适用于治疗多种癌症和细胞增殖疾病。这种化合物的制备描述于上述提及的专利申请的实施例2(步骤i’)和实施例7中。如描述于上述提及的专利申请的实施例2(步骤i’)的式(I)化合物的已知的制备基本上包括：将5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基胺的溶液加入至4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰氯中，然后使用有机碱在高温下使得到的化合物脱保护，通过柱色谱法和结晶纯化之后，得到期望的式(I)的酰胺。如描述于上述提及的专利申请的实施例7的式(I)化合物的已知制备基本上包括：使2-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺与四氢-吡喃-4-酮在三氟乙酸和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵的存在下反应，通过柱色谱法纯化之后，得到期望的式(I)的酰胺。在这方面，申请人意外地发现，式(I)的化合物可以通过本专利技术方法有利地制备，本专利技术方法能够在工业上有利地和高度可再现性地、以高纯度得到期望的产物，其特征在于，能够适于施用于人类，具有降低的成本。此外，本专利技术的新的方法更加适用于大规模生产。最终，以明确的固体形式得到所述化合物。
技术实现思路
因此，本专利技术的第一个目的是如上定义的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：a)以化学计量的方式将式(II)的酰氯加入至式(III)的吲唑-3-基胺：当式(III)的吲唑-3-基胺完全反应时停止加入；b)在温和的碱性条件下使得到的式(IV)化合物脱保护：得到期望的式(I)化合物，其以无定形形式分离；然后得到期望的晶型，c1)在晶种的存在下用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型1，或者c2)用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型2，和任选地d)将在步骤b)、步骤c1)或步骤c2)中得到的化合物转化为药学上可接受的盐。本专利技术的新的方法能够得到不经色谱纯化就具有高纯度的式(I)化合物和控制固体形式。由于将式(II)的酰基衍生物以化学计量加入至式(III)的吲唑基胺衍生物的加入顺序，接着进行用适当溶剂混合物的分离处理，在步骤a)中得到的受保护的式(IV)的中间体比以往的方法更纯。作为事实，这种新的方法显著减少杂质的形成，例如不期望的区域异构体和双加成的产物的形成，因此避免对通过使用色谱法柱纯化如此得到的式(IV)的产物的需求，这种纯化不适于大规模生产，因为这种工艺耗时和成本高。此外，在步骤b)中，将式(IV)的产物转化为式(I)的最终产物，温和的脱保护条件包括用无机碱的低温度水性水解，防止在以往的方法中观察到的、由于用在甲醇中的有机碱进行高温度处理而形成的副产物。最终，在步骤c1)或步骤c2)中，式(I)化合物首先以无定形形式得到，然后分别通过引晶技术转化为晶型1或用适当的溶剂处理转化为晶型2。在以往的方法中，关于这一点，化合物的纯化和通过不溶解和/或通过色谱纯化的分离方法都是用于防止转化为晶型1或晶型2。根据步骤a)，式(II)化合物混悬在溶剂例如THF或DCM中，优选地混悬在干燥DCM中，然后将混悬剂缓慢并逐渐地加入至式(III)化合物在吡啶中的溶液中。优选地，反应在-20℃至-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括用Cu‑Kα1测得的在反射角2θ为4.8、7.5、15.2、16.2、17.4、17.8、18.7、19.5、20.1、20.5、22.3、23.0、23.3、24.4和25.0°±0.5°处的显著的峰。

【技术特征摘要】
2012.05.23 EP 12169139.81.式(I)化合物的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括用Cu-Kα1测得的在反射角2θ为4.8、7.5、15.2、16.2、17.4、17.8、18.7、19.5、20.1、20.5、22.3、23.0、23.3、24.4和25.0°±0.5°处的显著的峰。2.权利要求1的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有用Cu-Kα1测得的在反射角2θ为4.1、4.8、7.3、7.5、8.1、8.9、9.2、9.8、11.1、13.0、13.5、13.8、14.6、15.2、16.2、17.4、17.8、18.2、18.7、19.5、20.1、20.5、21.1、21.8、22.3、23.0、23.3、23.9、24.4、24.7、25.0、25.5、26.2、27.2、27.3、29.1、29.5、30.1、30.6、31.5和36.6°±0.5°处的特征峰。3.权利要求1或2的晶型1，其特征在于以10℃/min的加热速率得到的DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及188℃-196℃范围的熔化的吸热峰。4.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的晶型1或其药学上可接受的盐作为活性成分、和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。5.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物的形式为片剂、胶囊、混悬剂、乳剂、可分散性粉末或颗粒。6.权利要求4或5的药物组合物，其中所述组合物包含10mg至1g/剂的权利要求1的晶型1或其药学上可接受的盐。7.权利要求1的晶型1或其药学上可接受的盐，用作药物。8.权利要求1的晶型1或其药学上可接受的盐，其是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·A·巴尔布甘，R·弗里诺，T·弗马加利，P·奥西尼，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT