N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的新晶型制造技术

本发明专利技术涉及N‑[5‑(3,5‑二氟‑苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺的新晶型，其制备方法，其在治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病中的应用以及含有它的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的新晶型
本申请涉及N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的新晶型，用于其制备的方法，其在治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病中的用途和含有它的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶(PK)的功能失常是很多疾病的特征。很大一部分癌基因和原癌基因涉及针对人类癌症PK编码。PK的增强的活性也牵涉许多非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉症、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。PK还牵涉炎性病况以及病毒和寄生虫的繁殖。PK还可以在神经变性病症的发病机制和发展中起主要作用。对于PK功能失常或失调的一般参考文献，参见例如CurrentOpinioninChemicalBiology，1999，3，459-465；NatureRev.DrugDiscov.2002；和Carcinogenesis，2008，29，1087-1091。PK的亚组是一组膜受体，其具有内源性蛋白质-酪氨酸激酶活性(RPTK)。在结合生长因子时，使RPTK激活并且磷酸化其自身以及在细胞质中的一系列底物。通过该机理，它们可以转导增殖的细胞内信号，分化或发生其它生物学变化。在人类肿瘤中频繁观察到RTPK的结构异常情况、过表达和激活，暗示导致细胞增殖的信号转导的组成性激发可以导致恶性的转化。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是酪氨酸激酶受体，其属于RPTK的胰岛素受体的亚家族：ALK基因位于染色体2上，并且主要在神经元细胞中，特别是在发展期间表达。ALK基因涉及与在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)大亚组中的染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因均衡的染色体易位。在ALK+ALCL中，作为易位的结果，NPM普遍存在的启动因子驱动融合蛋白质的异位表达，在所述融合蛋白质中NPM结构部分二聚，并且ALK激酶结构域经受自磷酸化作用并且变成组成性激活型。许多来自文献的数据已证实，NPM-ALK融合蛋白质具有强的致癌潜能，其异位表达负责细胞转化。此外，在小鼠T-细胞淋巴细胞中人NPM-ALK的组成性表达足以发展具有短时期的潜伏期的在转基因动物中的淋巴样肿瘤。ALCL是已被定义的疾病，其特征在于CD30抗原(Ki-1)的表面表达，和占成人的非霍奇金淋巴瘤的2％和儿科非霍奇金淋巴瘤的13％，主要影响年轻男性患者。ALK+ALCL占所有ALCL的70％，并且是侵袭性疾病，其具有全身性征兆和频繁的结节外牵涉(骨髓、皮肤、骨、软组织)。发现表达ALK的ALCL的约15-20％携带不同的染色体易位，涉及ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端结构部分，全部导致ALK激酶结构域的组成性激活。此外发现从外胚层起源的实体瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤建立的细胞系表达ALK受体。ROS1属于胰岛素受体超家族。如同其它酪氨酸激酶受体分子，它在将生长信号从细胞外的环境传递到细胞核中发挥作用。它是2个不具有结合已知配体的孤儿受体酪氨酸激酶家族成员之一。ROS1中的基因改变，如基因重排、突变或拷贝数增加产生癌基因，其可以导致癌症(Stumpfova和Janne，2012)。ROS1在NSCLC患者中以融合蛋白(ROS1的6种不同配偶体)形式发现并且见于大约2％的具有NSCLC的患者中(Bergethon等人，2012；Davies等人，2012)。在许多其它癌症中已检测到两种其它的ROS1基因重排，所述癌症包括胶质母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤(Lee等人，2013；Davies和Doebele,2013；Davies等人，2012；Shaw等人，2013)。ROS1基因重排产生具有激活导致细胞中致癌性质(包括不受控制的增殖和对细胞死亡的抗性和延长的肿瘤细胞存活)的下游信号传导途径的组成性活性激酶结构域的融合蛋白。这些途径包括细胞增殖的Ras-ERK以及调节细胞存活(抗凋亡)和增殖的JAK-STAT和PI3K/AKT途径。ROS1融合蛋白还可以激活mTOR途径，其对于调节蛋白质翻译是重要的。具有激活的这些途径的癌症更具攻击性，其中侵袭和转移导致差的患者存活率(Davies和Doebele,2013)。Trk是由一组称为神经营养素(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养素中，(i)神经生长因子(NGF)，其激活TrkA；(ii)脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，其激活TrkB；和(iii)NT3，其激活TrkC。Trk在神经组织中被广泛表达并且涉及神经元细胞的维持、信号传导和存活(Patapoutian,A.等人，CurrentOpinioninNeurobiology,2001,11,272-280)。NTRK1编码TrkA受体酪氨酸激酶。TrkA激活PI3K/AKT、PKC和ERK1/2途径，其促进细胞生长和存活。目前的文献还已显示Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，包括神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.CancerRes.2003,9,2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen等人，BrainPathology2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人，Clin.CancerRes.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人，JournalofGastroenterologyandHepatology2006,21(5):850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，CancerGeneticsandCytogenetics2007,178:1-10)、星形细胞瘤和髓母细胞瘤(Kruettgen等人，BrainPathology2006,16:304-310)、胶质瘤(Hansen等人，JournalofNeurochemistry2007,103:259-275)、黑色素瘤(Truzzi等人，JournalofInvestigativeDermatology2008,128(8):2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska等人，NeuroendocrinologyLetters2007,28(3),221-229.)、肺腺癌(Perez-Pinera等人，MolecularandCellularBiochemistry2007,295(1&2),19-26)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人，HumanMutation2008,29(5),609-616)和结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science2003,300,949)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式(I)的N‑[5‑(3,5‑二氟‑苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺的晶型4，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.24 US 62/340,7971.下式(I)的N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的晶型4，其中所述晶型的特征在于，X射线粉末衍射图案包含在约8.6±0.2度的2θ值的峰。2.根据权利要求1所述的晶型4，其中所述X射线粉末衍射图案另外包含在约15.6、17.9和39.0±0.2度的反射角2θ的特异性峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型4，其中所述X射线粉末衍射图案包含在约8.6、10.3、11.0、11.9、14.3、14.6、15.1、15.3、15.6、16.1、17.1、17.9、19.0、19.2、19.6、19.7、20.1、20.7、21.3、22.1、22.7、24.3、24.6、25.3、25.5、25.9、26.7、26.9、27.3、27.7、28.1、28.6、29.0、29.5、29.9、30.5、31.0、31.6、32.2、33.3、34.0、35.4、36.4、36.8和39.0±0.2度的反射角2θ的重要峰。4.根据权利要求1、2或3所述的晶型4，其中所述晶型的特征另外在于显示出约200℃至约205℃的在差示扫描量热法扫描中的峰。5.药物组合物，其包含如权利要求1中定义的式(I)的化合物的晶型4作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、悬浮剂、乳液剂、可分散粉末剂或颗粒剂的形式。7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述组合物按每剂量计包含约10mg至约1g的式(I)的化合物的所述晶型4。8.权利要求1中定义的晶型4，其用作药物。9.权利要求1中定义的晶型4，其单独或与其它治疗剂或放射疗法联合，用于通过ALK抑制治疗可治疗的疾病状态、如癌症和细胞增殖性病症。10.权利要求1中定义的晶型4在制造用于治疗通过ALK抑制可治疗的疾病状态、如癌症和细胞增殖性病症的药物中的用途，其单独或与其它治疗剂或放射疗法联合。11.用于在需要ALK抑制的哺乳动物、包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·坎迪亚尼，G·奥塔亚诺，A·托马西，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT