1，3-苯并二氧杂环戊烯衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有特定的化学结构的化合物或其药学上可接受的盐，其对EZH1和/或EZH2活性具有优异的抑制效果。本发明专利技术提供了具有由通式(I)表示的1,3‑苯并二氧杂环戊烯结构的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物，其中在式(I)中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有特定的化学结构、对EZH1和/或EZH2活性具有优异抑制效果的化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
染色体通过其构成DNA的甲基化修饰和组蛋白(组蛋白H2A、H2B、H3和H4)的各种修饰(乙酰化、甲基化、磷酰化、ubiquitination等)改变其高度有序的结构来动态地控制基因复制或转录。通常而言，从组蛋白H3的N-端算起第4位赖氨酸的三甲基化(H3K4me3)的作用是活化转录，而第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)的作用是抑制转录。前一修饰和后一修饰分别通过trithorax复合物和Polycomb抑制复合物2(PRC2)来进行(非专利文献1和2)。确定Polycomb基因组为控制果蝇(Drosophila)胚胎形成的基因并且也存在于脊椎动物中(非专利文献3)。在果蝇中，zeste蛋白增强子为负责PRC2的H3K27甲基化修饰的催化性亚基。EZH1(zeste同源物增强子1(果蝇))和EZH2(zeste同源物增强子2(果蝇))为果蝇zeste增强子的哺乳动物同源物(非专利文献4和5)。EZH1和EZH2的酶活性域(SET域)具有高度的同源性。在人或小鼠中，存在两种类型的PRC2(PRC2-EZH1和PRC2-EZH2)，其包含EZH1或EZH2作为催化单元(非专利文献6和7)。在ES细胞中，EZH1和EZH2共同参与ES细胞的位置(非专利文献6)。EZH1和EZH2还共同对毛囊的形成和维持以及Merkel细胞的分化起作用，并且均报道还在维持造血干细胞中起到重要的作用(非专利文献8-12)。迄今业已报道EZH2过表达存在于多种癌症中，包括前列腺癌、乳腺瘤、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和头颈癌，且据报道在这些癌症的一些中差的预后与EZH2的过表达相关(非专利文献13-21)。有报道公开了，来自这类癌症的细胞系的EZH2敲除抑制细胞生长(非专利文献13和22)。当EZH2在上皮非癌性细胞系中过表达时，出现癌症特有的表型，例如扩散和在软琼脂介质中增加的细胞生长(非专利文献14)。在滤泡性淋巴瘤或滤泡性中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤中，业已发现在EZH2的酪氨酸641、丙氨酸677和丙氨酸687(Y641F,Y641N,Y641S,Y641H,Y641C,A677G,和A687V)中的体细胞突变，且业已报道这些突变使得EZH2对明显增加的细胞内H3K27me3修饰水平极度活跃(非专利文献23-26)。特异性地抑制EZH2的酶活性的化合物无论是在体外还是在体内(异种移植模型)均抑制在EZH2中具有这种体细胞突变的癌细胞系的生长(非专利文献27和28)。这些试试表明敲除EZH2或抑制其酶活性可用于治疗涉及EZH2过表达或EZH2中体细胞突变的癌症。虽然关于含EZH2细胞的恶性转化已经知道了许多，仍然需要对EZH1与细胞的恶性转化之间的关系进行分析。然而，最近业已发现，PRC2的总体抑制阻止了由MLL-AF9融合基因造成的急性骨髓性白血病的进展，而单独EZH2的抑制不足以阻止(非专利文献29)。这意味着单独抑制PRC2-EZH2不足以阻止由MLL-AF9融合基因造成的急性骨髓性白血病，而PRC2-EZH1和PRC2-EZH2的同时抑制对于该目的是必要的。引文列表非专利文献非专利文献1:Cell,128,735-745(2007)非专利文献2:Nat.Rev.Cancer,10,669-682(2010)非专利文献3:Nat.Rev.Genet.,8,9-22(2007)非专利文献4:EMBO J.,16,3219-3232(1997)非专利文献5:Mamm.Genome.,10,311-314(1999)非专利文献6:Mol.Cell,32,491-502(2008)非专利文献7:Mol.Cell,32,503-518(2008)非专利文献8:Genes Dev.,25,485-498(2011)非专利文献9:EMBO J.,32,1990-2000(2013)非专利文献10:Blood,118,6553-6561(2011)非专利文献11:Cell Stem Cell,11,649-662(2012)非专利文献12:Cell Stem Cell,14,68-80(2014)非专利文献13:Nature,419,624-629(2002)非专利文献14:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100,11606-11611(2003)非专利文献15:Asian Pac.J.Cancer Prev.,13,3173-3178(2012)非专利文献16:Clin.Cancer Res.,19,6556-6565(2013)非专利文献17:Cancer Cell,18,185-197(2010)非专利文献18:Hum.Pathol.,41,1205-1209(2010)非专利文献19:BMC Cancer,10,524(2010)非专利文献20:Cancer,118,2858-2871(2012)非专利文献21:Mutat Res.,647,21-29(2008)非专利文献22:Oncogene,28,843-853(2009)非专利文献23:Nat.Genet.,42,181-185(2010)非专利文献24:FEBS Lett.,585,3011-3014(2011)非专利文献25:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,109,2989-2994(2012)非专利文献26:FEBS Lett.,586,3448-3451(2012)非专利文献27:Nature,492,108-112(2012)非专利文献28:Nat.Chem.Biol.,8,890-896(2012)非专利文献29:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,109,5028-5033(2012)专利技术概述技术问题本专利技术的一个目的在于提供一种新型的具有良好的EZH1和/或EZH2活性并表现出抗肿瘤效果的低分子量化合物。问题的解决方案本专利技术化合物具有抑制EZH1和EZH2甲基转移酶两者的活性。该化合物对单独依赖于EZH1的癌症、单独依赖于EZH2的癌症和依赖于EZH1和EZH2两者的癌症具有抗癌效果，并对这些癌症提供治疗。本专利技术涉及以下(1)-(16)：(1)由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中R1代表氢原子、卤素原子、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烯基、苯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团，其中所述苯基、所述5-或6-元芳族杂环基团和在环的一部分中任选具有不饱和键的所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组A的取代基，V表示单键、C1-C6亚烷基或氧基-C1-C6亚烷基，R2表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中R1代表氢原子、卤素原子、任选具有1‑3个卤素原子的C1‑C6烷基、任选具有1‑3个卤素原子的C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基羰基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烯基、苯基、在环中任选具有1‑3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5‑或6‑元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5‑或6‑元脂族杂环基团，其中所述苯基、所述5‑或6‑元芳族杂环基团和在环的一部分中任选具有不饱和键的所述5‑或6‑元脂族杂环基团各自任选具有1‑3个独立地选自下述组A的取代基，V表示单键、C1‑C6亚烷基或氧基‑C1‑C6亚烷基，R2表示氢原子、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、二环‑C5‑C8环烷基、在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5‑或6‑元脂族杂环基团、或含有两个螺‑稠合环的螺环基团，其中该螺稠合环独立地选自在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4‑至6‑元脂族杂环和C3‑C6环烷基环，其中所述C1‑C6烷基、所述C3‑C6环烷基、所述二环‑C5‑C8环烷基、所述5‑或6‑元脂族杂环基团和所述螺环基团各自任选具有1‑3个独立地选自下述组C的取代基，R3表示C1‑C6烷基，R4表示卤原子或任选具有1‑3个卤素原子的C1‑C6烷基，R5表示C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，R6表示C1‑C6烷基，组A包括：卤素原子、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5‑或6‑元脂族杂环基团，(其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6烷氧基和所述5‑或6‑元脂族杂环基团各自任选具有1‑3个独立选自下述组B的取代基)，组B包括：卤素原子、C1‑C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5‑或6‑元脂族杂环基团，且组C包括：羟基、甲酰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基羰基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基磺酰基、‑NR20R21、C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基、二‑C1‑C6烷基氨基‑C1‑C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4‑至6‑元脂族杂环基团，(其中R20和R21各自独立地代表氢原子、甲酰基或C1‑C6烷基)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.17 JP 2014-0532351.由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中R1代表氢原子、卤素原子、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烯基、苯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团，其中所述苯基、所述5-或6-元芳族杂环基团和在环的一部分中任选具有不饱和键的所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组A的取代基，V表示单键、C1-C6亚烷基或氧基-C1-C6亚烷基，R2表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、二环-C5-C8环烷基、在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团、或含有两个螺-稠合环的螺环基团，其中该螺稠合环独立地选自在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环和C3-C6环烷基环，其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基、所述二环-C5-C8环烷基、所述5-或6-元脂族杂环基团和所述螺环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组C的取代基，R3表示C1-C6烷基，R4表示卤原子或任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基，R5表示C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R6表示C1-C6烷基，组A包括：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团，(其中所述C1-C6烷基、所述C1-C6烷氧基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立选自下述组B的取代基)，组B包括：卤素原子、C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团，且组C包括：羟基、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-NR20R21、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环基团，(其中R20和R21各自独立地代表氢原子、甲酰基或C1-C6烷基)。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C6环烯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团。3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示氢原子、卤素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、环己烯基、二氢吡喃基或噻唑基。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基或在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团，其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中V表示单键或亚甲基，R2表示甲基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，和R3表示甲基，其中所述环己基、所述四氢吡喃基和所述哌啶基各自具有一个独立地选自以下的取代基：甲基、乙基、乙磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基甲基氨基。6.选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐：7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)氨基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：菅野修，渡部润，堀内贵雄，中尾彰，铃木启介，山崎智德，安达宣明，本间大辅，浜田义人，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP