三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途制造技术

提供了式II的化合物，其中X选自氯、氟、溴和碘，R1和R2各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、–CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；包含其的组合物，其在治疗中的用途，包括其作为抗分枝杆菌剂的用途，例如在治疗哺乳动物中的分枝杆菌感染中的用途，和用于制备此类化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求享有于2013年8月9日提交的美国临时申请号61/864,496和于2013年12月20日提交的美国临时申请61/918,976的优先权，其两者的完整内容特此以其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及化合物、含有其的组合物、其在治疗中的用途，包括其作为抗分枝杆菌剂的用途，例如在治疗结核病中的用途，以及用于制备此类化合物的方法。专利技术背景分枝杆菌属是称为放线菌门（Actinobacteria）的细菌的纲（具有已知为分枝杆菌科的其自身独特的科）中的一个属。分枝杆菌属包含多种动物的专性致病菌和条件致病菌，其还可以传播至人并引起人中的疾病，因此展示出相当大的人兽互传潜力。在过去的几十年中，鸟胞内分枝杆菌（Mycobacteriumavium-intracellulare）复合体（MAIC）的成员作为人疾病的病原体出现，包括儿童中的淋巴结炎，肺结核样疾病和散播的感染（主要在免疫受损的人中出现，尤其是AIDS患者中）。类似地，重要的动物疾病由该组的成员在动物中的感染引起，例如，禽结核病和反刍动物中的副结核病。MAIC包括胞内分枝杆菌（M.intracellulare）和鸟分枝杆菌的四个亚种，即，鸟分枝杆菌鸟亚种、鸟分枝杆菌hominissuis亚种、鸟分枝杆菌森林土壤亚种和鸟分枝杆菌副结核亚种。鉴于结核分枝杆菌复合体的成员通过直接宿主接触而传播，MAIC种类主要从环境来源获得，包括土壤、水、尘土和饲料。结核分枝杆菌（MTB）是小的好氧非运动性高GC杆菌，具有异常厚的、“蜡样的”、疏水的、富含分枝菌酸并极其不可渗透的“外膜”，使得分枝杆菌感染难于治疗。认为世界人口的三分之一被感染过（包括潜伏的MTB），但该数字在许多亚洲和非洲国家增加至人口的80％以上。如果不治疗，活性MTB感染的死亡率超过50％。此外，HIV和MTB的组合是致命的且渐增的MTB菌的数目正在变得对标准护理药物具有抗性；每年报道了大约300,000例新的多药耐药（MDR）结核分枝杆菌病例。多药耐药（MDR）结核分枝杆菌对于异烟肼和利福平是抗性的，且广谱耐药性（XDR）结核分枝杆菌也对于至少一种喹诺酮和一种氨基葡糖苷是有抗性的。如图1中可见，XDR结核分枝杆菌已在全球许多地方报道。将这些问题加上易于传播，如图2中所示，旅行的全球化和世界人口的许多部分正在发生的重新分布和迁移，明显的是MTB正在变为全球性危机。用于治疗结核病（TB）的合成药物已获得了超过半个世纪，但疾病的发病率持续在世界范围内增加。超过20亿人目前被结核分枝杆菌感染，大多数是潜伏病例，并且估计世界上有超过9百万新病例每年发生，导致每年170万至近200万例死亡。仅在2004年，就记录有每天大约24,500例新感染和接近5,500例死亡。参见Zignol,M等,M.Surveillanceofanti-tuberculosisdrugresistanceintheworld:anupdatedanalysis,2007-2010。Bull.WorldHealthOrgan2012,90(2),111-119D)与HIV的共感染使发病率在增加(Williams,B.G.;Dye,C.Science,2003,301,1535)并且非洲AIDS患者的31％的死亡原因可归因于TB。参见Corbett,E.L等,.Arch.Intl.Med.,2003,163,1009,Septkowitz,A等,Clin.Microbiol.Rev.1995,8,180)。结核病治疗和预防的限制性是众所周知的。目前可用的疫苗BCG在1921年引进并且无法保护大部分晚于儿童期的人。根据2006年报道-“InternationalStandardsforTuberculosisCare”——由TuberculosisCoalitionforTechnicalAssistance(TBCTA)做出的文件（其参与者包括CentersforDiseaseControl、AmericanThoracicSociety、TuberculosisFoundation、KNCV、WorldHealthOrganization和InternationalUnionAgainstTuberculosisandLungDisease），的确感染有活动性疾病的患者目前持续两个月的组合治疗（其使用50-60年前引进的药物－异烟肼(1952)、利福平(1963)、吡嗪酰胺(1954)和乙胺丁醇(1961)）－随后为异烟肼和利福平（也称为力复平(rifampicin)）的另外4个月治疗。可选地，当无法评估坚持性（adherence）时，持续期可以包括异烟肼和乙胺丁醇达六个月，但根据该报道，更长的持续期与更高的失败和复发几率相关，尤其是在患有HIV感染的患者中。此外，如该报道中详述的，所用的抗结核病药物的剂量应遵循国际推荐，并且两种（异烟肼和利福平）、三种（异烟肼、利福平和吡嗪酰胺）和四种（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）药物的固定剂量组合是高度推荐的，尤其是当不可能监控患者以确保摄入治疗时。在这些治疗期中需要每日给药并且差的依从性使多药耐药菌株出现和传播，这对于治疗产生挑战。活性更高的药剂的更短疗程（其可以以更低频率摄取并对于抗性出现呈现高屏障，即，针对TB的多药耐药菌株（MDR-TB）有效的药剂）是迫切需要的。2013年3月的报道(http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)建议利福喷汀（利福平的长效衍生物）与莫西沙星（TB治疗中之前未采用过的氟喹诺酮抗生素）的两种药物组合可以允许结核病（TB）治疗在四个月的持续期中每周一次地采用，并且取得与每日用异烟肼和利福平治疗的传统持续治疗相同的护理标准。此类治疗期将使得治疗监督在整个持续期扩展，增加坚持性。然而，莫西沙星仍未批准用于治疗TB，并且每周一次的治疗方案尚未被认可或批准作为护理治疗的另一种标准——国际和国家层次的指导组将需要审查发表的证据以确定是否该另一种持续治疗方案应被推荐并采用。此外，利福喷汀价格昂贵，并且利福喷汀和非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂类别的抗逆转录病毒药物的相互作用可能阻止了其在还是HIV阳性且采用抗逆转录病毒药物的TB患者中的使用。因此，目前，采用每周的利福喷汀相比于每日利福平的持续治疗的花费/受益分析仍待彻底评估。结核本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如式II中所示的结构的化合物：式II其中X选自氟、氯、溴或碘且R1和R2各自独立地选自H、‑CH3、‑CH2CH3、–CH2CH2CH3和‑CH(CH3)2；或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.09 US 61/864,496;2013.12.20 US 61/918,9761.具有如式II中所示的结构的化合物：
式II
其中X选自氟、氯、溴或碘且R1和R2各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、–CH2CH2CH3和-CH
(CH3)2；或其盐。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为氯或溴。
3.根据权利要求1的化合物，或其盐，其为
。
4.根据权利要求3的化合物，其为
。
5.根据权利要求3的化合物，其为：
。
6.根据权利要求1的化合物，其为：
。
7.根据权利要求1的化合物，其为：
。
8.具有如式IIa中所示的结构的化合物：
式IIa
其中X为氟、氯、溴或碘，且R1和R2各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、–CH2CH2CH3和-CH
(CH3)2，或其盐。
9.根据权利要求8的化合物，或其盐，其为
。
10.根据权利要求8的化合物，其为
。
11.根据权利要求8的化合物，其为
。
12.根据权利要求8的化合物，其为
。
13.根据权利要求8的化合物，其为
。
14.化合物(S)-(3-溴-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺，
其具有式：
或者其药学上可接受的盐。
15.化合物(S)-(3-氯-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺，
其具有式：
。
16.化合物(S)-(3-氯-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺，
其具有式：
或者其药学上可接受的盐。
17.化合物(S)-(3-氯-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺的
药学上可接受的盐，所述化合物具有式：
。
18.药物组合物，其包含化合物(S)-(3-氯-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并
[cd]薁-2-基)甲胺，所述化合物具有式：
连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-
2-基)甲胺，其具有式:：
。
20.化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-
2-基)甲胺，其具有式：
或者其药学上可接受的盐。
21.化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-
2-基)甲胺的药学上可接受的盐，所述化合物具有式：
。
22.药物组合物，其包含化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-
9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺，所述化合物具有式：
连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.化合物，其选自：
(3-溴-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(S)-(3-溴-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(3-氯-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(S)-(3-氯-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(3-氯-8-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(3-溴-8-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲
胺;
(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺;
(S)-(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲
胺;
(3-氟-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺；和
(S)-(3-碘-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)甲胺，
或者其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1、8或23中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸
盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氮化物、碳酸盐、一氢碳酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、硫
酸盐、一氢硫酸盐、二氢硫酸盐、或膦酸盐。
25.根据权利要求1、8或23的化合物，其中所述药学上可接受的盐为乙酸盐、丙酸盐、异
丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、glucaronate、半乳
糖醛酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或甲
磺酸盐。
26.根据权利要求1、8或23中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的盐为氨基酸的
盐，包括精氨酸盐或赖氨酸盐。
27.根据权利要求24的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐或二氢硫酸盐。
28.组合，其包含：
第一治疗剂，其为根据权利要求1至27中任一项的式II或式IIa的化合物或其药学上可
接受的盐；
任选第二治疗剂；
任选第三治疗剂；
任选第四治疗剂；
任选第五治疗剂；和
任选第六治疗剂，
其中所述任选的第二、第三、第四、第五或第六治疗剂不是式II或式IIa的化合物。
29.根据权利要求27的组合，其中所述任选的第二、第三、第四、第五和第六治疗剂独立
地选自异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福喷汀、氯法齐明、贝达喹啉
(TMC207)、硝基咪唑并-噁嗪PA-824、地依麦迪(OPC-67683)、噁唑烷酮类、EMB类似物SQ109、
苯并噻嗪酮类、二硝基苯甲酰胺类和抗病毒剂，包括抗逆转录病毒剂。
30.根据权利要求27的组合，其中所述噁唑烷酮类为利奈唑胺、泰地唑胺、雷德唑胺、
sutezolid（PNU-100480）或泊西唑利德（AZD-5847）。
31.根据权利要求27的组合，其中所述任选的第二、第三、第四、第五和第六治疗剂选自
批准或推荐用于治疗结核病的治疗剂。
32.根据权利要求27的组合，其中所述抗逆转录病毒剂为齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫
定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定、todoxil、恩曲
他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦、洛韦胺、怡妙康、奥替
普拉、卡普韦林、来司韦林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林、沙奎那韦、利托那韦、
茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、布瑞那韦、达芦那韦、阿扎那韦、...

【专利技术属性】
技术研发人员：MRKD阿利，VS埃尔南德斯，JJ普拉特纳，李先锋，D巴罗斯阿圭尔，I焦尔达诺，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，阿纳科制药公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB