作为溴结构域抑制剂的苯并[B]呋喃类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其盐、包含此类化合物的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途。

Benzo[B]Furan Compounds as Bromine Domain Inhibitors

The present invention relates to compounds of formula (I) and their salts, pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use in treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为溴结构域抑制剂的苯并[B]呋喃类化合物专利
本专利技术涉及为溴结构域抑制剂的某些化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物或组合物在治疗各种疾病或病症（例如急性或慢性自身免疫和/或炎性病症、病毒感染和癌症）中的用途。
技术介绍
真核生物的基因组在细胞核内高度组织化。双链DNA的长链包裹在组蛋白的八聚体（最通常包含组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个拷贝）的周围以形成核小体。然后通过核小体的聚集和折叠进一步压缩该基本单元，以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且该结构的紧密性在细胞周期期间变化，在细胞分裂过程中最紧密。染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录不能从高度凝聚的染色质中有效地发生。染色质结构由对组蛋白(尤其是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰控制，所述翻译后修饰最常发生于延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。这些表观遗传标记（epigeneticmark）由特定酶（specificenzyme）写入和擦除，所述特定酶将所述标记置于组蛋白尾部内的特定残基上，从而形成表观遗传密码，该密码然后由细胞解释以允许染色质结构的基因特异性调节并从而转录。组蛋白乙酰化最经常与基因转录的激活有关，因为该修饰通过改变静电作用而放松DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除了这种物理变化，特定的蛋白质识别并结合至组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基，以读取表观遗传密码。溴结构域是蛋白质内的小（~110个氨基酸）而独特的结构域，其在组蛋白的背景下通常但不仅仅与乙酰化赖氨酸残基结合。已知具有大约50种蛋白质的家族含有溴结构域，它们在细胞内具有一系列功能。含有溴结构域的蛋白质的BET家族包含4种蛋白质（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT），它们含有能够与极为接近的两个乙酰化赖氨酸残基结合的串联溴结构域，增加了相互作用的特异性。从各个BET蛋白的N-末端开始编号，所述串联溴结构域通常标记为结合域1（BD1）和结合域2（BD2）(Chung等人,JMed.Chem,.2011,54,3827-3838)。Chan等人报道，BET溴结构域抑制在人单核细胞中以基因特异性方式抑制对细胞因子-Jak-STAT信号传导的转录应答，这表明BET抑制通过抑制细胞因子活性部分地减少了炎症。(Chan等人,Eur.J.Immunol.,2015,45:287-297)。Klein等人报道，溴结构域蛋白抑制剂I-BET151抑制类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中炎性基因和基质降解酶的表达，这表明在类风湿性关节炎中靶向表观遗传阅读器蛋白（epigeneticreaderprotein）的治疗潜力。(Klein等人,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1-8)。Park-Min等人报道，靶向溴和外末端（BET）蛋白（其通过与乙酰化组蛋白结合“读取”染色质状态）的I-BET151强烈抑制破骨细胞生成。(Park-Min等人,NatureCommunications,2014,5,5418)。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物或其盐其中：R1为-C1-3烷基或环丙基；R2为-C0-3烷基-环烷基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个可以相同或不同的R5基团取代；R2为-C0-4烷基-杂环基或-(CH2)pO-杂环基，其中各个杂环基任选被一个或两个可以相同或不同的R9基团取代；或R2为H、-CH3、任选被至多五个氟取代的C2-6烷基、-C2-6烷基OR13、-C2-6烷基NR11R12、-(CH2)mSO2C1-3烷基、-(CH2)mSO2NR11R12、-(CH2)mC(O)NR11R12、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R13、-(CH2)mNHCO2C1-4烷基、-(CH2)mNHC(O)C1-4烷基或-(CH2)n杂芳基，其中杂芳基任选被一个或两个可以相同或不同的R14基团取代；R3为苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个可以相同或不同的R7基团取代；R4为-C1-3烷基、-CH2OR6或-CH2F；各个R5独立地为卤素、-C0-6烷基-R8、-O-C2-6烷基-R8、-CN或-SO2C1-3烷基；R6为-H或C1-3烷基；各个R7独立地为-卤素、-C1-4烷基、-C0-3烷基-OR10、-C0-3烷基-NR15R16、-C0-3烷基-CONR15R16、CN或-SO2R17；R8为-H、-OR10a、-NR18R19或杂芳基；各个R9独立地为卤素、C1-4烷基、环丙基、环丁基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OCH2CH2OR13、-C0-3烷基OR13、-C0-3烷基NR11R12、-NHCH2CH2OR13、-NHCO2R13、氧代、-C(O)R13、-C(O)OR13或-C(O)NR11R12；R10a为-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR11R12或-C2-3烷基OH；R10为-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR15R16或-C2-3烷基OH；R11和R12各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R11和R12可以与它们所连接的氮连接在一起形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被独立地选自-C1-3烷基、-OH和F的一个或两个取代基取代；R13为-H或C1-4烷基；各个R14独立地为卤素、C1-4烷基、环丙基、环丁基或-OR13；R15和R16各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R15和R16可以与它们所连接的氮连接在一起形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被独立地选自-C1-3烷基、-OH和F的一个或两个取代基取代；R17为-C1-3烷基或-NR15R16；R18和R19各自独立地选自-H、-C(O)OC(CH3)3、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、-C2-3烷基NR13COC1-3烷基、C2-3烷基NR15R16和-C2-3烷基-O-C1-3烷基，其中所述-C1-6烷基和环烷基可以任选被一个、两个或三个氟取代；或R18和R19可以与它们所连接的氮连接在一起形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被独立地选自-C1-3烷基、-OH和F的一个或两个取代基取代；m为选自2、3和4的整数；p为选自2、3和4的整数；n为选自0、1、2、3和4的整数。本专利技术化合物已经显示为溴结构域抑制剂，特别是BD2选择性抑制剂，并且可以用于治疗各种疾病或病症，例如急性或慢性自身免疫和/或炎性病症，例如类风湿性关节炎和癌症。因此，本专利技术还涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术进一步还涉及使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗与其相关的疾病或病症的方法。本专利技术还涉及制备本专利技术化合物的方法。具体实施方式式(I)化合物及其盐在本文中称为“本专利技术化合物”。“BD2”指的是蛋白质BRD2、BRD3、BRD4或BRDT的BET家族的任何一个的结合域2。“烷基”指的是具有指定碳原子数的饱和烃链。例如，本文所用的术语“C1-6烷基”指的是具有1至6个碳原子，例如1至3个碳原子的直链或支链烷基。例如术语“C0-3烷基”指的是具有0（即不存在）至3个碳原子，例如0至2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.07 GB 1605921.4;2017.03.01 GB 1703272.31.式(I)化合物或其盐其中：R1为-C1-3烷基或环丙基；R2为-C0-3烷基-环烷基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个可以相同或不同的R5基团取代；R2为-C0-4烷基-杂环基或-(CH2)pO-杂环基，其中各个杂环基任选被一个或两个可以相同或不同的R9基团取代；或R2为H、-CH3、任选被至多五个氟取代的C2-6烷基、-C2-6烷基OR13、-C2-6烷基NR11R12、-(CH2)mSO2C1-3烷基、-(CH2)mSO2NR11R12、-(CH2)mC(O)NR11R12、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R13、-(CH2)mNHCO2C1-4烷基、-(CH2)mNHC(O)C1-4烷基或-(CH2)n杂芳基，其中杂芳基任选被一个或两个可以相同或不同的R14基团取代；R3为苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个可以相同或不同的R7基团取代；R4为-C1-3烷基、-CH2OR6或-CH2F；各个R5独立地为卤素、-C0-6烷基-R8、-O-C2-6烷基-R8、-CN或-SO2C1-3烷基；R6为-H或C1-3烷基；各个R7独立地为-卤素、-C1-4烷基、-C0-3烷基-OR10、-C0-3烷基-NR15R16、-C0-3烷基-CONR15R16、CN或-SO2R17；R8为-H、-OR10a、-NR18R19或杂芳基；各个R9独立地为卤素、C1-4烷基、环丙基、环丁基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OCH2CH2OR13、-C0-3烷基OR13、-C0-3烷基NR11R12、-NHCH2CH2OR13、-NHCO2R13、氧代、-C(O)R13、-C(O)OR13或-C(O)NR11R12；R10a为-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR11R12或-C2-3烷基OH；R10为-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR15R16或-C2-3烷基OH；R11和R12各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R11和R12可以与它们所连接的氮连接在一起形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被独立地选自-C1-3烷基、-OH和F的一个或两个取代基取代；R13为-H或C1-4烷基；各个R14独立地为卤素、C1-4烷基、环丙基、环丁基或-OR13；R15和R16各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R15和R16可以与它们所连接的氮连接在一起形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被独立地选自-C1-3烷基、-OH和F的一个或两个取代基取代；R17为-C1-3烷基或-NR15R16；R18和R19各自独立地选自-H、-C(O)OC(CH3)3、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、-C2-3烷基NR13COC1-3烷基、C2-3烷基NR15R16和-C2-3烷基-O-C1-3烷基，其中所述-C1-6烷基和环烷基可以任选被一个、两个或三个氟取代；或R18和R19可以与它们所连接的氮连接在一起形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被独立地选自-C1-3烷基、-OH和F的一个或两个取代基取代；m为选自2、3和4的整数；p为选自2、3和4的整数；n为选自0、1、2、3和4的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)化合物为式(IA)化合物：其中R1、R2、R3和R4根据式(I)定义。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R1为甲基。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为-C0-3烷基-C3-7环烷基且所述C3-7环烷基任选被一个、两个或三个可以相同或不同的R5基团取代。5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中R2为任选被一个、两个或三个可以相同或不同的R5基团取代的环丙基、环丁基或环己基。6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中R5为-C0-6烷基-R8。7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中R5选自甲基、-CH2OH、-OH和-CH2CH2吗啉基。8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为-C0-4烷基-杂环基或-(CH2)pO-杂环基，且各个杂环基任选被一个或两个可以...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ阿特金森，EH德蒙，LA哈里森，AG普雷斯顿，JT西尔，ID沃尔，RJ沃森，JM伍尔文，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB