本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，本发明专利技术公开的阿法替尼乙醇溶剂合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明专利技术还公开了阿法替尼乙醇溶剂合物的制备方法，该制备方法简单易操作，收率及纯度高，反应条件温和，适合大规模生产。
A Drug Solvent Compound for Cancer Treatment and Its Preparation Method
The invention belongs to the field of medical technology, and discloses a drug solvent compound for cancer treatment and its preparation method. The X-ray powder diffraction patterns of the afatinib alcohol solvent compound expressed by the angle of 2theta (+0.2) diffraction are 5.54 10.47 15.54, 16.37, 17.95, 19.71, 20.40, 24.13 65 Characteristic diffraction peaks are shown at, 26.05, and 27.22, which are completely different from the existing technology. The invention also discloses a preparation method of alfatinib ethanol solvent compound, which is simple and easy to operate, has high yield and purity, mild reaction conditions, and is suitable for large-scale production.
【技术实现步骤摘要】
一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，具体涉及一种阿法替尼的乙醇溶剂合物及其制备方法。
技术介绍
阿法替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其二马来酸盐可用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等疾病。该化合物的化学名为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名为afatinib，结构式如式I所示：在USRE43,431中公开了阿法替尼。在US8426586中描述了制备阿法替尼二马来酸盐的方法。该方法得到结晶多晶型物，称为“晶型A”，由粉末X射线衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)表征。根据US8426586阿法替尼二马来酸盐仅存在于一种结晶变体，即A晶型。然而，阿法替尼二马来酸盐的其他结晶多晶型也是本领域已知的。阿法替尼二马来酸晶体晶型C，D和E描述于WO2013052157中。WO2012121764描述了阿法替尼二马来酸盐的晶型B以及阿法替尼游离碱的晶型A，晶型B和晶型C。在WO201305217中已经观察到，US8426586中公开的阿法替尼二马来酸盐的晶型A具有吸湿性，并且在吸收水分之后转化为阿法替尼二马来酸盐的晶型E。WO201052157中公开的晶型C和晶型D是不可重复的。在WO2016199076中，描述了阿法替尼二马来酸盐和阿法替尼游离碱的新的晶体晶型，其中，阿法替尼二马来酸盐具有晶型F，晶型G，晶型H，晶型I，晶型J，晶型K，晶型L和形成M，以及阿法替尼游离碱具有晶型E和晶型F。其中，阿法替尼游离碱的晶型E，其X-射线粉末衍射图(2θ)在5.2,10.4,12.4,13.2,14.4,17.8,18.5,21.0,22.5,23.6和27.4±0.2处存在特征峰，DSC显示在91±2℃处存在一个吸热峰，通过热重分析(TGA)测量的约2.3±1％的重量损失。其中，阿法替尼游离碱的晶型F，其X-射线粉末衍射图(2θ)在5.2,5.5,6.1,8.2,10.9,12.2,12.5,13.4,16.3,16.7,17.5,18.8,19.2,20.5,21.1,21.4,21.7,22.1,22.5,22.9,23.6,24.1,24.6,25.2,25.7,26.8,26.9,27.4,28.0,28.7,29.7,30.0,30.5,31.3,32.3,32.7,33.6,34.4,35.6,37.6,38.1和38.6±0.2处存在特征峰，DSC显示在102±2℃处存在一个吸热峰，通过热重分析(TGA)测量的约3.6±1％的重量损失。因此，仍然需要具有所需加工性能的新型多形态阿法替尼，例如易于操作，易于加工，易于提纯储存。而且，仍然需要促进转化成其它多晶型的中间晶型。药学上有用的化合物或其盐的新的多晶型和溶剂化物也可以提供改善API性能特征的机会。通过提供具有不同性能的产品，例如更好的加工或处理特性，改善的溶出曲线或改善的保存期限，可以给制剂科学家带来好处。在某些条件下，可以制备阿法替尼游离碱的新的晶体晶型，其在本文中以晶型I描述。本专利技术涉及具有有利性能的阿法替尼游离碱的新晶型。这种有利的性质例如可以是高化学纯度，例如，残留溶剂含量低，储存稳定性长，流动性好，溶解性和/或溶解速率提高。类似地，理想的是有利的形态结晶习性，对热和机械应力的稳定性，对多晶型转化的耐受性，对脱水的稳定性，低吸湿性程度。而且，处理和处理特性应该是有利的，例如，晶体形式应该容易研磨，可压缩，并且不应该静电充电。本专利技术经过研究，得到了一种新的阿法替尼晶型，经检测其为乙醇溶剂合物，本专利技术提供的阿法替尼乙醇溶剂合物纯度高、稳定性好。本专利技术还公开了阿法替尼乙醇溶剂合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，收率及纯度高，适合大规模生产。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新颖的阿法替尼乙醇溶剂合物及其制备方法。为了实现本专利技术的目的，采用的技术方案为：一种治疗癌症的药物溶剂合物，该溶剂合物为阿法替尼乙醇溶剂合物，其分子式为：C24H25ClFN5O3·C2H6O，结构式如下(式II)，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰。本专利技术提供的阿法替尼乙醇溶剂合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术还提供了一种阿法替尼乙醇溶剂合物的制备方法，具体步骤为：步骤(1)取阿法替尼，加入乙醇/水的混合溶液，加热搅拌溶解1-20min，活性炭脱色，抽滤；步骤(2)将步骤(1)所得滤液降至0-6℃，滴加水，继续降温析晶；步骤(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。优选地，步骤(1)所述的乙醇/水混合溶液中，乙醇与水的体积比为20：1.0～1.2：1.0；步骤(1)所述阿法替尼与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～1g:30ml；所述的搅拌速度为100-150转/分钟。进一步优选地，步骤(1)所述的乙醇/水混合溶液中，乙醇与水的体积比为15：1.0；步骤(1)所述阿法替尼与混合溶液的质量体积比为1g:20ml；所述的搅拌速度为130转/分钟。优选地，步骤(3)所述养晶时间为1h～3h；步骤(3)所述干燥温度为100℃～150℃。本专利技术中，所述的阿法替尼可以为待进一步纯化的阿法替尼固体混合物，阿法替尼也可以为市售原料或通过现有技术方法制备得到，所得的晶型结果均在误差范围内，均为本专利技术新晶型。晶体的生成机理很复杂，一个新晶体的获得也具有很大的偶然性，有时不同的溶剂、在不同的结晶条件下会产生相同的晶体结构。某些特定晶型也并非一定会获得更加有利的理化性质。药物的稳定性、吸湿性、溶解性、生物活性、毒性等性质会因晶型的不同而产生巨大的差异。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本专利技术所提供的阿法替尼乙醇溶剂合物结晶证实含有一分子的结晶乙醇，其性状为白色结晶性粉末，在常温干燥条件下不会发生结晶溶剂的流失。且其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。下面通过对本专利技术提供的阿法替尼乙醇溶剂合物晶型进行研究来解释和说明本专利技术技术方案：1、晶型检测取本专利技术制备得到的阿法替尼乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗癌症的药物溶剂合物，其特征在于，所述的溶剂合物为阿法替尼的乙醇溶剂合物，其分子式为：C25H24N6O2·C2H6O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰。
【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症的药物溶剂合物，其特征在于，所述的溶剂合物为阿法替尼的乙醇溶剂合物，其分子式为：C25H24N6O2·C2H6O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的一种治疗癌症的药物溶剂合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的一种治疗癌症的药物溶剂合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤(1)取阿法替尼，加入乙醇/水的混合溶液，加热搅拌溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；步骤(2)将步骤(1)所得滤液降至0-6℃，滴加乙醇，继续降温析晶；步骤(...
【专利技术属性】
技术研发人员：余锋，
申请(专利权)人：余锋，
类型：发明
国别省市：安徽,34
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