本发明专利技术公开了一种苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法，通过将式(I)化合物晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液加热溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶，再过滤结晶并洗涤、干燥，制备式(I)化合物的氢溴酸盐或其晶型，制备出的式(I)化合物的氢溴酸盐稳定性好、纯度高、无毒性，可更好地用于临床治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物制备领域，具体涉及苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法。
技术介绍
式(I)化合物的化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[l，2-a][l，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯，该化合物含有羧酸酯及苯并二氮的结构，是短效中枢神经系统(CNS,CentralNervousSystem)抑制剂，具体表现在镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该化合物还可用于临床治疗方案中的静脉给药，如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。但该化合物是不稳定的，根据中国专利，申请号为200780028964，专利名称为《短效苯并二氮杂盐及其多晶型》报道，式(I)的游离碱只适于低温5℃保存，在40℃/RH75％(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量明显降低了7％以上。随着研究人员不断的研究，认为可以将其制备成盐来增加其化学稳定性。现在已报道了式(I)化合物的对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐，其中，对甲苯磺酸盐的化学、光学纯度略好，其余两种盐的化学、光学纯度都不理想，且重结晶过程并未能显著的提高其化学及光学纯度。由于化合物的化学及光学纯度的好坏，直接影响到化合物能否作为药物使用及药物的稳定性情况，因此开发较高化学及光学纯度的式(I)化合物的盐就显得十分必要。欧洲早些年发生的维拉赛特(甲磺酸奈非那韦)事件，让我们对于药物安全性特别关注；欧盟针对该事件发生后，发出了小分子量磺酸酯类的风险警示文件EMEA/44714/2008，其中明确提到，甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯及羟乙基磺酸酯类的DNA烷基化作用会导致诱变效应，致癌效应和致畸效应。鉴于维拉赛特(甲磺酸奈非那韦)事件中，罗氏公司在存放药物过程中，由于清洗储存罐的乙醇大量残留，导致与甲磺酸反应而产生了严重超标的甲磺酸酯，最终导致了该药物的安全隐患，而被EMEA强制要求召回。同时也要求药物研发公司在药物开发中应当尽量避免对上述文件中提到的小分子量的磺酸的使用，而应该尽量选择没有潜在基因毒性的酸根。因此，开发纯度高、稳定性好、无毒性的式(I)化合物的盐是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法，制备方法简单、成本低，制备出的苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其晶型纯度高、稳定性好，可作为药物活性成分使用。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：式(I)化合物的氢溴酸盐：进一步地，式(I)化合物与氢溴酸的化学配比为1:1，进一步地，上述盐为结晶盐。进一步地，所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅰ晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在约8.05、10.24、12.59、13.47、14.99、17.44、20.70、22.69、23.15、24.01、24.45、25.25、26.09、26.45、27.74、28.20、30.41、31.34、33.46、36.35、39.29、40.47处有特征峰。进一步地，所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅱ晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在约7.14、8.78、13.69、14.34、15.43、17.26、17.89、18.22、18.77、19.69、20.07、20.49、22.30、22.89、23.75、25.03、25.51、26.51、27.47、28.70、28.83、30.20、30.71、32.40、33.23、33.92、36.03、38.38处有特征峰。进一步地，所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅲ晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在约8.06、13.34、14.99、16.05、16.31、17.71、18.99、19.85、21.23、21.63、22.21、22.99、23.39、24.35、24.91、25.39、25.79、26.77、28.34、30.08处有特征峰。所述的式(I)化合物的氢溴酸结晶盐的Ⅰ晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为醇类、酮类、酯类中的一种或几种；析晶溶剂为醇类、酮类、酯类中的一种或几种；2)过滤，洗涤、干燥。进一步地，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种。所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅱ晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为酮类和水的混合溶液；析晶溶剂为丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、水中的一种或几种；2)过滤，洗涤、干燥。所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅲ晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为醇类和水的混合溶液；析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或几种；2)过滤，洗涤、干燥。本专利技术提供的苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其晶型和它们的制备方法，具有以下有益效果：制备方法简单、成本低，制备出的式(I)化合物的氢溴酸盐Ⅰ晶型纯度高、稳定性好，溶剂残留低，且潜在毒性低，可作为较好的药物活性成分使用。附图说明图1为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图2为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图3为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅰ晶型的TGA谱图；图4为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图5为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅱ晶型的DSC谱图；图6为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅱ晶型的TGA谱图；图7为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅲ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图8为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅲ晶型的DSC谱图；图9为式(I)化合物氢溴酸盐Ⅲ晶型的TGA谱图；图10为式(I)化合物盐酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图11为式(I)化合物盐酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图12为式(I)化合物盐酸酸盐Ⅰ晶型的TGA谱图；具体实施方式实施例1：式(I)化合物的氢溴酸盐Ⅰ晶型的制备向10mL单口瓶中准确称取式(I)化合物44mg(0.10mmol)，加入0.4mL乙酸乙酯搅拌使其全部溶解，反应温度降至4℃，然后将1.1mL氢溴酸的甲醇溶液(1mol/L,0.11mmol)滴加到式(I)化合物的乙酸乙酯溶液中，搅拌析晶，抽滤，乙酸乙酯淋洗，30℃减压干燥得式(I)化合物的氢溴酸盐，白色固体42mg，收率81％。该结晶的X-射线衍射谱图见附图1，在约8.05、10本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物的氢溴酸盐：
【技术特征摘要】
2015.08.07 CN 20151048391571.式(I)化合物的氢溴酸盐：2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的氢溴酸盐，其特征在于，式(I)化合物与氢溴酸的化学配比为1:1。3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的氢溴酸盐，其特征在于，其所述的盐为结晶盐。4.根据权利要求3所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅰ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在约8.05、10.24、12.59、13.47、14.99、17.44、20.70、22.69、23.15、24.01、24.45、25.25、26.09、26.45、27.74、28.20、30.41、31.34、33.46、36.35、39.29、40.47处有特征峰。5.根据权利要求3所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅱ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在约7.14、8.78、13.69、14.34、15.43、17.26、17.89、18.22、18.77、19.69、20.07、20.49、22.30、22.89、23.75、25.03、25.51、26.51、27.47、28.70、28.83、30.20、30.71、32.40、33.23、33.92、36.03、38.38处有特征峰。6.根据权利要求3所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅲ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在约8.06、13.34、14.99、16.05、16.31、17.71...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，卓国清，商国宁，陈翠翠，罗鸣，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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