3‑(1‑(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3‑(1‑(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用，该3‑(1‑(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药具有较高的酪氨酸激酶抑制活性，对肺腺癌细胞以及人乳腺癌细胞等具有较强的抑制活性，可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。

3 (1 (aminopyridinium l-menthyloxy) Yi Ji) benzamide derivatives and synthesis method and application thereof

The invention discloses a 3 (1 (aminopyridinium l-menthyloxy) Yi Ji) benzamide derivatives and synthesis method and application of the 3 (1 (aminopyridinium oxy) Yi Ji) tyrosine kinase, salt hydrate, solvent benzamide derivatives or pharmaceutically acceptable adducts, polymorphs, tautomers or prodrugs with high inhibitory activity, has a strong inhibitory effect on lung adenocarcinoma cells and human breast cancer cells, can be used for the treatment and / or prevent and / or delay and / or adjuvant therapy and / or treatment with the tyrosine kinase activity of high related diseases the drug.

【技术实现步骤摘要】
3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及一种3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁人类健康，寻找高效、低毒、副作用少的抗肿瘤分子靶点药物是当前药物研发的重点领域。蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinase，PTK)是目前已知最大的蛋白超家族，其异常活化与肿瘤发生发展紧密相关，是当前肿瘤治疗的最重要和最成功的药物靶点之一。从第一个蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)上市以来，已有几十个作用于酪氨酸蛋白激酶的药物相继上市，并逐渐成为治疗肿瘤的一线药物。蛋白酪氨酸激酶超家族包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)家族、血管生成素受体(Tie)家族、白细胞酪氨酸激酶(LTK)家族、红细胞生成素产生肝细胞受体(EPHR)家族等。由于这些酪氨酸受体激酶的功能不同，以及在血液、淋巴和组织器官的分布与表达数量不同，导致其在不同肿瘤发生发展的相关性不同。这些差异将影响药物对不同肿瘤的治疗效果，决定药物在肿瘤治疗中的应用范围。鉴于上述原因，本领域迫切需要开发一种结构新颖、活性强、选择性高的新型酪氨酸激酶抑制剂，以满足不同肿瘤治疗策略的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用。本专利技术所采取的技术方案是：一种具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，式中，R1选自H、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C6芳环并杂环基，且R1中的每一个氢原子均可被R3取代；R2为m＝0～3；R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、C5-6杂芳氨基、C3-6杂脂环氨基；R4、R5、R6选自H、卤素、CN、NO2、NH2、N(CH3)2、NHCH3、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、CF3、环丙基、C1-6烷基、磺酰基、磺酰基烷基。优选的，所述的化合物选自：N-(4-氟苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-三氟甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(2-异丙基磺酰基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((4H-1,2,4-三氮唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟甲基苄基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,5-二氟苄基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,5-二三氟甲基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-氰基苄基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1,3-二-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-(吗啉氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-3-(1-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((哌啶-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(1-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：

【技术特征摘要】
1.具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：式中，R1选自H、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C6芳环并杂环基，且R1中的每一个氢原子均可被R3取代；R2为R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、C5-6杂芳氨基、C3-6杂脂环氨基；R4、R5、R6选自H、卤素、CN、NO2、NH2、N(CH3)2、NHCH3、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、CF3、环丙基、C1-6烷基、磺酰基、磺酰基烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物选自：N-(4-氟苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-三氟甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(2-异丙基磺酰基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((4H-1,2,4-三氮唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟甲基苄基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-3-(1-((2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；N...

【专利技术属性】
技术研发人员：张嘉杰，田元新，万山河，伍小云，李中皇，张婷婷，王广发，胡翔，侯举，余永环，朱正光，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44