一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一类黄芩素‑7‑甲醚衍生物的制备方法和应用，所述的黄芩素‑7‑甲醚衍生物是具有下述通式所示的化合物

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及应用。
技术介绍
黄酮类化合物广泛分布于蔬菜、水果和草本药材中，具有极高的药用价值，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节功能等，开发意义重大。中药黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）首载于《神农本草经》，味苦、性寒，功能泄实火、除湿热，具有抑菌、除热、解毒、镇静、降压、利胆等作用。黄芩甙及黄芩甙元（黄芩素）是黄芩里所含的主要黄酮类化合物，两者具有共同的黄酮母体结构。黄芩甙和黄芩素具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗过敏、降压、利尿、利胆等多种药理活性。近年来有文献报道，黄芩甙和黄芩素对体外培养的乳腺癌细胞的生长具有抑制作用（So F. V，et al. Cancer Lett.，112：127-133，1997）。也有文献报道黄芩甙及黄芩素对食道癌和胃癌细胞有很明显的杀伤效应（中国专利申请号CN031099335；中国专利申请号CN031099424）。黄芩素低毒高效，资源丰富，药材来源广泛，价格低廉，具有良好的发展前景。但是黄芩素存在水溶解性差、生物利用度低等缺点，这在一定程度上限制了其在药物治疗上的应用。近年来黄芩素衍生物深受关注，他们的水溶解性和生物利用度都比黄芩素来得好，因此具有更好的临床应用价值。黄芩素-7-甲醚（negletein）是黄芩素的七位甲氧基化产物，化学名位5，6-二羟基-7- 甲氧基黄酮，它具有和黄芩素几乎相同的药用价值，不仅如此，黄芩素-7-甲醚的溶解性和生物利用度等物理化学性质比黄芩素来得好，因此具有更好的临床应用价值。目前，有研究表明黄芩素-7-甲醚有抗白血病活性，但是活性并不高（IC50≈ 40 μM）。因此，积极寻找具有高抗癌活性、低毒且成药性好的新型黄芩素-7-甲醚衍生物对于白血病治疗有着极为重要的意义。本专利技术具有的突出优点包括：本专利技术的黄芩素-7-甲醚衍生物是一类小分子化合物，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性结果，可以得出本专利技术的小分子黄芩素-7-甲醚衍生物可用于治疗血液性相关的恶性肿瘤，具有较广的应用前景。本专利技术的小分子黄芩素-7-甲醚衍生物，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类黄芩素-7-甲醚衍生物的小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物能够显著抑制多种白血病细胞的增殖和存活，具有多靶点抑制白血病细胞信号通路，从而诱导白血病细胞凋亡，达到治疗白血病疾病的效果。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：所述的一类黄芩素-7-甲醚衍生物，其特征是为如下结构通式：其中R1为羟基、或；R2为、、、、、、、、 、、、、、、、或。本专利技术所述的黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征是它包括以下步骤：1）将黄芩素-7-甲醚溶解于有机溶剂中，在-20～50oC下分别加入有机醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，混匀后搅拌反应5min到48h得到紫黑色液体；2）待步骤1）反应结束后，用有机溶剂和水萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用无水硫酸钠干燥，除去有机试剂后得到黄色固体粗产物；3）将步骤2）获得的固体粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂或者二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相体系进行柱层析分离得到最终产物。上述步骤1）中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷氯仿；所述的有机醇为含一个或者两个羟基的有机醇或有机醇胺；步骤2）中，用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。本专利技术所述的黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征是它包括以下步骤：1）将黄芩素-7-甲醚溶解于有机溶剂中，室温下分别加入有机溴代物、碳酸钾和催化量碘化钾，混匀后加热回流搅拌反应1h到48h得到黄色液体；2）待步骤1）反应结束后，用盐酸将反应液的酸碱度调至中性，然后反应液用有机溶剂和水萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用无水硫酸钠干燥，除去有机试剂后得到黄色固体粗产物；3）将步骤2）获得的固体粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂或者二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相体系进行柱层析分离得到最终产物。上述步骤1）中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿；所述的有机溴代物为含溴的炔基化合物、酰胺类化合物、酯类化合物或苄基类化合物；步骤2）中，用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。本专利技术所述的黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征是它包括以下步骤：1）将黄芩素-7-甲醚溶解于混合溶剂中，室温下分别加入有机叠氮化合物、催化量的五水硫酸铜和催化量的抗坏血酸钠，混匀后室温搅拌反应1h到48h得到黄色液体；2）待步骤1）反应结束后，用有机溶剂和1N盐酸萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用无水硫酸钠干燥，除去有机试剂后得到黄色固体粗产物；3）将步骤2）获得的固体粗品用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相体系进行柱层析分离得到最终产物。上述步骤1）中，所述的混合溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂体系，体积比由1:1到9:1；或者所述的混合溶剂为二甲基亚砜和水的混合溶剂体系，体积比由1:1到9:1；步骤1）中，所述的有机叠氮化合物为苯基叠氮化合物或苄基叠氮化合物；步骤2）中，用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。本专利技术所述的一种黄芩素-7-甲醚系列衍生物的合成反应，包括如下步骤：1）黄芩素-7-甲醚与有机醇胺通过Mitsunobu反应得到，R1为羟基或；R2为、、、或；或者2）黄芩素-7-甲醚与有机溴代物反应得到，R1为羟基、；R2为、、、、；3）在上述步骤2）得到的化合物IIIa与芳香叠氮通过Click反应得到；其中R为无取代、邻位甲氧基、间位甲氧基、对位甲氧基芳香基团。本专利技术所述的黄芩素-7-甲醚系列衍生物在制备治疗白血病等血液肿瘤的药物中的应用。具体地说，本专利技术所述的一类黄芩素-7-甲醚衍生物是具有通式I所示的化合物，其中R1为羟基、、；R2为、、、、、、等有机C1-C3的含氮基团；、 、、、、等芳基或酯基；、、、等三氮唑芳环基团。一种制备如上所述的黄芩素-7-甲醚衍生物的方法包括以下步骤：包括以下步骤：1)黄芩素-7-甲醚与有机醇胺通过Mitsunobu反应得到，R1为羟基、；R2为、、、、等有机C1-C3的含氮化合物。2)黄芩素-7-甲醚与有机溴代物反应得到，R1为羟基、；R2为、、、、等芳基或酯基。3）在步骤2）得到的化合物IIIa与芳香叠氮通过Click反应得到。R为无取代、邻位甲氧基、间位甲氧基、对位甲氧基等芳香基团。本专利技术的优点在于：本专利技术提供了一种一类黄芩素-7-甲醚衍生物的小分子化合物的制备方法及其应用，该化合物能够显著抑制多种白血病细胞的增殖和存活，具有多靶点抑制白血病细胞信号通路，从而诱导白血病细胞凋亡，达到治疗白血病的效果。因此，本专利技术所需材料易得、成本低廉，反应操作简单，易于处理，可以大量获得黄芩素-7-甲醚衍生物，以供医药研发的使用。附图说明图1为本专利技术的合成路线图。具体实施方式为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明，但是本专利技术不仅限于此。具体的化合物结构如下：制备方法的具体反应式如下：其中：PPh3为三苯基膦，DIA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类黄芩素‑7‑甲醚衍生物，其特征是为如下结构通式：其中R1为羟基、或；R2为、、、、、、、、、、、、、、、或。

【技术特征摘要】
1.一类黄芩素-7-甲醚衍生物，其特征是为如下结构通式：其中R1为羟基、或；R2为、、、、、、、、 、、、、、、、或。2.一种制备权利要求1所述的黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征是它包括以下步骤：1）将黄芩素-7-甲醚溶解于有机溶剂中，在-20～50oC下分别加入有机醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，混匀后搅拌反应5min到48h得到紫黑色液体；2）待步骤1）反应结束后，用有机溶剂和水萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用无水硫酸钠干燥，除去有机试剂后得到黄色固体粗产物；3）将步骤2）获得的固体粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂或者二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相体系进行柱层析分离得到最终产物。3.如权利要求2所述的制备黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征在于：步骤1）中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷氯仿；所述的有机醇为含一个或者两个羟基的有机醇或有机醇胺；步骤2）中，用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。4.一种制备权利要求1所述的黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征是它包括以下步骤：1）将黄芩素-7-甲醚溶解于有机溶剂中，室温下分别加入有机溴代物、碳酸钾和催化量碘化钾，混匀后加热回流搅拌反应1h到48h得到黄色液体；2）待步骤1）反应结束后，用盐酸将反应液的酸碱度调至中性，然后反应液用有机溶剂和水萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用无水硫酸钠干燥，除去有机试剂后得到黄色固体粗产物；3）将步骤2）获得的固体粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂或者二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相体系进行柱层析分离得到最终产物。5.如权利要求4所述的制备黄芩素-7-甲醚系列衍生物的方法，其特征在于：步骤1...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡建达，陈英玉，陈海军，
申请(专利权)人：福建医科大学附属协和医院，
类型：发明
国别省市：福建;35