一种博舒替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种博舒替尼的制备方法，该方法以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺为起始原料，以1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂，通过三步制得博舒替尼粗品，本发明专利技术步骤简单，条件温和，改进了现有技术的反应条件，显著提高了产率并降低了成本，适用于工业化生产。

Method for preparing sunitinib

The invention relates to a method for preparing Bo Shu, this method is based on the 4- chloro -6- methoxy -7- hydroxy quinoline and 2,4- -3- cyano two chloro -5- methoxy aniline as the starting material by 1- methyl -2- pyrrolidone as the solvent, was prepared by three step bosutinib crude product. The invention has the advantages of simple steps, mild conditions, improved the reaction conditions of the existing technology, significantly improve the yield and reduce the cost, which is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及。
技术介绍
博舒替尼是一种强效的蛋白激酶（Src/Abl)抑制剂。该药物由美国辉瑞（Pfizer) 旗下的惠氏（Wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日在美国初次上市，被批准用于慢性 的、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血病（CML)成年患者的治疗，该患 者以往已采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，且不适用于伊马替尼、尼罗替尼和 达沙替尼。博舒替尼的化学结构如式I所示。 中国专利CN101792416A公开了由邻甲酸酯苯胺衍生物与腈基乙醛缩二乙醇发 生缩合反应生成亚胺衍生物，该中间体在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生 物。该方法为目前主流制备方法之一，但产率较低，特别是制备关键中间体4--6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3-喹啉甲腈（式III)的产率只 有50%左右。
技术实现思路
本专利技术提供了一种工艺简洁的博舒替尼制备方法，该方法通过改进反应条件有效 提高了产率，相比现有技术更适用于工业化生产。 具体技术方案如下： 1)以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈为起始原料1，在特定非质子极 性溶剂中，以冠醚为催化剂、含钾离子碱为缚酸剂，与1-溴-3-氯丙烷反应烷基化生成 4_氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式II )。 起始原料1与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比优选为1:4至1:1，最优选为1:3 ; 反应温度优选为20°C -60°C ; 该反应优选为在氮气保护下进行； 特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺， 优选为1-甲基-2-吡咯烷酮； 催化剂选自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，优选为二苯 并-18-冠-6-醚； 缚酸剂优选为氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸钾，最优选为碳酸钾。 2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式 II )与2, 4-二氯-5-甲氧基苯胺（起始原料2)在特定非质子极性溶剂中发生缩合反应，得 到4- -6-甲氧基-7- (3-氯丙氧基）-3-喹啉甲腈（式 III)。 式II化合物与起始原料2的摩尔比优选为1:1至1:4,最优选为2:3 ; 反应温度优选为60°C _120°C，最优选为80°C -110°C ; 该反应优选为在氮气保护下进行； 特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺， 优选为1-甲基-2-吡咯烷酮； 3)以碘化物为催化剂，4_-6-甲氧 基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式III)与N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生 烷基化反应，得到博舒替尼（式I )。 式III化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:2至1:8,最优选为1:3-1:4 ; 反应温度优选为60°C _120°C，最优选为80°C -110°C ; 该反应优选为在氮气保护中进行； 催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂，优选为碘化钠； 特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺， 优选为1-甲基-2-吡咯烷酮。 本专利技术所用原料及试剂均已工业化生产，其中： 本专利技术步骤2)改进反应条件后将中间体（式III )的收率从现有技术的46% (CN101792416A说明书实施例4)提高到90%，大幅提高了产品的收率； 现有技术以4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式II )与2, 4-二 氯-5-甲氧基苯胺制备中间体（式III)时，使用的乙二醇单乙醚作为溶剂，该溶剂闪点、沸 点较低，且接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物，卫生部和环 保部已相继出台文件和标准限制其使用，而本专利技术步骤2)使用的N-甲基吡咯烷酮在使用、 运和输存储时均更为安全环保； 现有技术以4--6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基）-3-喹啉甲腈（式III)和N-甲基哌嗪制备博舒替尼时，使用N-甲基哌嗪作为反应物兼 溶剂（CN101792416A实施例4中N-甲基哌嗪与中间体式III投料量摩尔比为52:1)，而本发 明步骤3)用1-甲基-2吡咯烷酮代替N-甲基哌嗪作为溶剂（N甲基哌嗪与中间体式III投 料量摩尔比为10:7)，在保持收率基本不变的同时减少了昂贵原料N-甲基哌嗪的投料量， 降低了成本； 此外，本专利技术步骤2)使用优选的N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，相对于非优选的二甲 基乙酰胺和二甲基甲酰胺，在保证收率的同时可避免难以除去的少量副产物二乙胺生成， 更利于药品质量标准的控制，且N-甲基吡咯烷酮在碱性反应条件下性质更为稳定。【具体实施方式】 以下结合实施例对本专利技术技术方案做进一步非限制的详细说明。 实施例1 :4_氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈的制备 氮气保护下，在50L搪瓷反应釜中加入33L1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加 入3. 30kg4_氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈、6. 65kgl_溴-3-氯丙烷、5. 83kg无水碳 酸钾、99g二苯并-18-冠-6-醚（4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈与1-溴-3-氯 丙烷的摩尔比为1:3);氮气保护下控温30°C -40°C搅拌反应约4h以上，TLC跟踪监测至 4_氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈斑点消失；反应液转移至200L搪玻璃反应釜中，控 温25-40°C搅拌下缓慢加入66L纯化水I ;加毕控温25-35°C搅拌30min ;甩滤，所得固体分 别用10L纯化水洗涤3次并甩滤；所得湿品45-55°C鼓风干燥12h，得到黄色粉末4. 00kg， 收率91. 4%。 实施例2 :4_-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基）-3-喹啉甲腈的制备 在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入20L二甲基乙酰胺，搅拌下依次加入 3. 70kg2, 4-二氯-5-甲氧基苯胺、1. 48kg吡啶盐酸盐、4. 00kg4-氯-6-甲氧基-7- (3-氯丙 氧基）-3-喹啉甲腈（4-氯-6-甲氧基-7- (3-氯丙氧基）-3-喹啉甲腈与2, 4-二氯-5-甲 氧基苯胺的摩尔比为2:3)，搅拌加热控温90-KKTC反应3h以上，TLC跟踪监控至中间体1 斑点消失。反应液降温至20-30°C，转移至200L搪玻璃反应釜，加入40L乙酸乙酯，搅拌下 缓慢加入75L纯化水，加入1M盐酸（400mL浓盐酸与4. 5L纯化水配制）调节pH值至2,搅 拌30min，甩滤，滤饼分别用12L纯化水、12L纯化水、12L乙酸乙酯洗涤；固体加入20L乙酸 乙酯中，搅拌打浆30min后甩滤，固体当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：在吡啶盐酸盐存在下，4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑(3‑氯丙氧基)‑3‑喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺在特定的极性非质子溶剂中发生缩合反应，得到4‑[(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基)氨基]‑6‑甲氧基‑7‑(3‑氯丙氧基)‑3‑喹啉甲腈(式Ⅲ)，其中特定的极性非质子溶剂选自1‑甲基‑2‑吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈程，李阳，孟庆义，赵锐，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32