5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉‑2‑酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式(I)所示5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉‑2‑酮类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗肿瘤药物组合物。更具体地讲，本发明专利技术涉及母核3‑位取代基中酰胺键与仲胺基之间的连接子为C3～C5‑次烷基的5‑(5‑溴代‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑亚甲基)‑2,4‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺类化合物，其与同类抗肿瘤药物‑舒尼替尼相比，具有更加优越的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学领域，涉及具有抗肿瘤活性的5-溴-7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗肿瘤药物组合物。具体地说，涉及母核3-位取代基中酰胺键与仲胺基之间的连接子为C3～C5-次烷基的5-(5-溴代-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物及其制备方法。
技术介绍
多靶点酪氨酸激酶抑制剂是近年来抗肿瘤领域的研究热点，目前已有数个优秀品种获准上市，多个候选物处于临床或临床前研究阶段(JShenyangPharmUniv.2011,28,1005；ChinJOrgChem.2011,31,1595)。作为第一个被美国FDA批准上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼(Sunitinib)对多种实体瘤显示明确的抑瘤活性(ChinJNewDrugsClinRem.2007,26,474)，其临床适应症为对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。本品对其他实体瘤的研究目前处于II和/或III期临床试验阶段。遗憾的是，舒尼替尼已有耐药性的报道。近年来，本领域科学家对舒尼替尼进行了较全面的结构修饰，并筛选得到若干值得进一步评价的有苗头的化合物或候选物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,3814；Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,3819；J.Med.Chem.2010,53,8140；Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,3062；Med.Chem.Res.2013,22,1723)。然而，所有这些修饰均是在保留舒尼替尼母核结构(吲哚啉-2-酮)的基础上，对其1-位、3-位和/或5-位上的取代基进行改造和优化，而未见对舒尼替尼母核结构本身进行修饰的报道。2015年，刘明亮等学者公开了母核3-位取代基中酰胺键与仲胺基之间的连接子为次乙基的5-卤代-7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物的合成与抗肿瘤活性(CN201510229131.1)。未涉及连接子为C3～C5-次烷基的5-卤代-7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物。为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本专利技术人进行了广泛的研究，设计合成了一系列母核3-位取代基中酰胺键与仲胺基之间具有不同连接子的5-卤代-7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物，并测定和比较了它们的抗肿瘤活性。最终发现，不同于以往文献报道的连接子为C3～C5-次烷基的5-(5-溴代-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物具有意想不到的强抗肿瘤活性，与相应的连接子为次乙基的5-卤代-7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物或同类抗肿瘤药物-舒尼替尼相比，具有更加优越的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类由通式(I)表示的5-溴代-7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物及其药用盐，其中：n代表3～5；R代表同时含有二个C1～C3－烷基的仲胺基，其中二个烷基可以是相同的，也可以是不同的，或者R代表环胺基。本专利技术的式(I)化合物的在药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐，以及氨基酸，如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。本专利技术具体包括以下化合物，以及它们的药用盐：(Z)-N-[3-(二甲胺基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(二乙胺基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(哌啶-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。优选的，本专利技术的化合物，如下：(Z)-N-[3-(二甲胺基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(哌啶-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。本专利技术的另一个目的在于提供式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物及其药用盐，其中：n代表3～5；R代表同时含有二个C1～C3－烷基的仲胺基，其中二个烷基可以是相同的，也可以是不同的，或R代表环胺基。

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物及其药用盐，其中：n代表3～5；R代表同时含有二个C1～C3－烷基的仲胺基，其中二个烷基可以是相同的，也可以是不同的，或R代表环胺基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物及其药用盐，其特征在于，其化合物为：(Z)-N-[3-(二甲胺基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(二乙胺基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[4-(哌啶-1-基)丁基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；(Z)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明亮，郭慧元，张俊，吕凯，柴芸，刘秀均，夏桂民，沈伟艺，
申请(专利权)人：浙江司太立制药股份有限公司，中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33