一种布醇的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度布醇的制备方法。本发明专利技术所述的布醇的制备方法，包括以下步骤：(1)轮环藤宁和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，(2)中间体Ⅰ和α

【技术实现步骤摘要】
一种布醇的制备方法

：
[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种高纯度布醇的制备方法。

技术介绍
：
[0002]钆布醇由拜耳研发，最早于1998年在瑞士上市销售，目前已经在100多个国家获得批准。其于2011年3月14日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，于2014年7月13日获中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，又于2015年3月26日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由拜耳上市销售，商品名分别为Gadavist、加乐显和Gadovist。
[0003]钆布醇是非离子型钆类螯合物，具有顺磁性的特征，作为磁共振造影剂。它主要分布在细胞外液，但不通过血脑屏障，仅供静脉内给药，在诊断中用于CNS、肾脏和肝脏成像以及磁共振血管造影。钆布醇是欧洲指南推荐的3个低风险钆类造影剂之一，并且是唯一获FDA批准可用于新生儿的钆类造影剂。
[0004]钆布醇的中文化学名:10
‑
[(1SR，2RS)
‑
2，3
‑
二羟基
‑1‑
(羟甲基)丙基]‑
1，4，7，10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1，4，7
‑
三乙酸钆配合物；英文化学名:10
‑
[(1SR，2RS)
‑
2，3
‑
dihydroxy
‑1‑
hydroxymethylpropyl]‑
1，4，7，10
‑<br/>tetraazacyclododecane
‑
1，4，7
‑
triacetic acid，gadolinium complex；分子式:C
18
H
31
Gd N4O9；分子量:604.72；CAS登记号:138071
‑
82
‑6[0005]结构式如下：
[0006][0007]由于钆布醇在影像诊断，特别是在MRI诊断上的重要性，有较多的文献对其合成方法进行研究，钆布醇主要由布醇和氧化钆络合制备而成，所以布醇的制备最为关键。在Inorg.Chem.1997,36,6086～6093中具体公开了三条路线：路线1副反应较少，但是中间体的理化性质不好且没有强的紫外吸收(不利于进行质量控制)，并且需要使用树脂纯化；路线2副反应多，收率低和纯度差，纯化难度大；路线3使用易燃易爆试剂，适合实验室制备，不适合工业化放大。专利CN109293592A对路线1进行了改进，采用重结晶纯化中间体，革除了柱层析或离子交换树脂，但是没有改变中间体的紫外吸收问题；专利CN107001294B对路线2进行了改进，采用树脂纯化和重结晶方法结合纯化中间体，但是没有改变中间体的紫外吸收问题，同时两个专利路线都需要将轮环藤宁环保护后制备相关中间后再脱除保护基团的步骤，工艺仍较繁琐。因此，需要开发一种新的制备方法，制备步骤短，而且中间体可以方便的采用重结晶纯化和质量控制，高收率、高品质且适合工业化放大的布醇生产工艺。

技术实现思路
：
[0008]本专利技术的目的在于提供一种布醇的制备方法。本专利技术通过优化环氧侧链的基团，增加了反应的区域选择性及中间体的结晶性，简化了操作，提高了中间体品质，专利技术了一类高收率、高品质制备布醇的新工艺。
[0009]本专利技术所述一种布醇的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)轮环藤宁和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，
[0011](2)中间体Ⅰ和α
‑
取代乙酸侧链进行氮烷基化(即羧甲基化)生成中间体Ⅱ，
[0012](3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇。
[0013]本专利技术所述的制备方法，其反应过程如下：
[0014][0015]其中：
[0016]R1，R2可独立分别为：
[0017]氢(不能同时为氢)；
[0018]芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基可被卤素、硝基、C1～C6的烷氧基取代；
[0019]烷基(不能同时为甲基)，所述的烷基可被芳基取代；
[0020]R3为C1～C6直链或支链烷基或碱金属；
[0021]X为卤素、磺酸酯。
[0022]本专利技术提供了用于制备布醇的方便、质量易控的关键中间体Ⅰ和中间体Ⅱ，结构如下：
[0023][0024]通过实验发现R1和R2不相同时，环氧侧链存在顺反异构体，和轮环藤宁环氧开环后得到的中间体Ⅰ为两对异构体，重结晶纯化时损失较大，而且不利于中间体的质量控制；当R1和R2相同时，得到的中间体Ⅰ为一对对映异构体。我们通过筛选不同的R1和R2基团，发现二者都为苯基或取代苯基、苄基或取代苄基时中间体Ⅰ和中间体Ⅱ表现出较高的工业化优势：1、轮环藤宁直接和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，避免了轮环藤宁的保护；2、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ结晶性好，易于重结晶纯化；3、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ均含有苯环等显色基团，质量研究简便，且因为可以使用紫外检测而使方法对杂质检出的灵敏度更高；4、水解后生成的酮易于回收，可以套用，提高了原子经济性。
[0025]在本专利技术中，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ优选结构如下：
[0026][0027]其中R为氢、卤素、硝基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4的烷氧基取代，R3为叔丁基、钠等。
[0028]由于环氧侧链的位阻，轮环藤宁和环氧侧链可以高选择性的开环得到中间体Ⅰ，避免了轮环藤宁的保护；同时由于伯醇都已保护，避免了中间体Ⅰ和乙酸侧链进行氮烷基化(即羧甲基化)过程中的伯醇氧烷基化副产物，高选择性的得到中间体Ⅱ，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ均可以通过重结晶纯化，避免了繁琐的柱层析纯化，纯化后的中间体Ⅱ水解酯基和缩醛(酮)后得到高品质的布醇(单个杂质均小于0.10％)。
[0029]优选的，本专利技术所述一种布醇的制备方法，包括以下步骤：
[0030](1)轮环藤宁和环氧侧链在有机溶剂中进行环氧开环制备反应生成中间体Ⅰ：其中，有机溶剂选自：C4～C
11
醚类溶剂、C1～C4醇类溶剂、C1～C4腈类溶剂，优选的有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙腈等，但不限于上述。
[0031]所述的环氧开环反应温度为室温至回流，更优选的在回流状态下反应，但不限于上述。
[0032]中间体Ⅰ的结晶纯化，环氧开环反应结束后，冷却析出中间体Ⅰ粗品，中间体Ⅰ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、腈、酯或它们的混合物，
优选醇和酯的混合物，但不限于上述。
[0033](2)中间体Ⅰ和α
‑
取代乙酸侧链在有机溶剂中进行氮烷基化(即羧甲基化)生成中间体Ⅱ：
[0034]中间体Ⅰ和乙酸侧链发生的氮烷基化(即羧甲基化)反应通常在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是水和醚或腈或醇的混合溶剂，优选的醚为四氢呋喃，腈为乙腈，醇为甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布醇的制备方法，包括以下步骤：(1)轮环藤宁和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，(2)中间体Ⅰ和α
‑
取代乙酸侧链进行氮烷基化生成中间体Ⅱ，(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇，其中：R1，R2可独立分别为：氢(不能同时为氢)；芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基可被卤素、硝基、C1～C6的烷氧基取代；烷基(不能同时为甲基)，所述的烷基可被芳基取代；R3为C1～C6直链或支链烷基或碱金属；X为卤素、磺酸酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的结构如下：
其中R为氢、卤素、硝基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4的烷氧基取代，R3为叔丁基、钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(1)轮环藤宁和环氧侧链在有机溶剂中进行环氧开环制备反应生成中间体Ⅰ：其中，有机溶剂选自：C4～C
11
醚类溶剂、C1～C4醇类溶剂、C1～C4腈类溶剂，优选的有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙腈等，但不限于上述，所述的环氧开环反应温度为室温至回流，更优选的在回流状态下反应，但不限于上述，中间体Ⅰ的结晶纯化，环氧开环反应结束后，冷却析出中间体Ⅰ粗品，中间体Ⅰ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、腈、酯或它们的混合物，优选醇和酯的混合物，但不限于上述。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(2)中间体Ⅰ和α
‑
取代乙酸侧链在有机溶剂中进行氮烷基化生成中间体Ⅱ：中间体Ⅰ和乙酸侧链发生的氮烷基化反应通常在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是水和醚或腈或醇的混合溶剂，优选的醚为四氢呋喃，腈为乙腈，醇为甲醇，但不限于上述，所述氮烷基化反应可以在碱的存在下进行，具体的在无机碱的存在下进行，优选的，所述的碱为无机碱，如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂或他们的混合物，但不限于上述所述氮烷基化反应温度为室温至回流，优选为50℃至回流，但不限于上述，中间体Ⅱ的结晶纯化，氮烷基化反应结束后，水洗除去无机盐，过滤，干燥后得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、酯、酰胺、腈、水或它们的混合物，优选甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物，但不限于上述。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇：中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是醚、卤代烃、醇或水和醇的混合溶剂，优选的醇为甲醇，但不限于上述，所述水解酯基和缩醛(酮)反应可以在碱或酸的存在下进行，优选的，所述的碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述的酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸，优选三氟乙酸，但不限于上述，
所述水解酯基、缩醛(酮)反应温度为室温至回流，优选为50℃至回流，但不限于上述，布醇的结晶纯化，水解酯基、缩醛(酮)反应结束后，浓缩后加入水，有机溶剂萃取去除酮后水相调节体系为酸性，加入醇析晶，析出布醇粗品，布醇粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、酮、水或它们的混合物，优选甲醇和水的混合物，结晶纯化后，得到99％以上纯度的布醇，但不限于上述。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)氮气保护下，轮环藤宁和4,4
‑
二苄基基
‑
3,5,8
‑
三氧杂双环[5,1,0]辛烷混合于乙醇中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，加入至纯化水中，过滤，干燥得粗品，粗品加至乙酸乙酯和乙醇中进行重结晶，得到化合物
Ⅰ‑
A，(2)三口瓶中加入中间体
Ⅰ‑
A和乙腈，搅拌，加入碳酸钾和氯乙酸叔丁酯，体系加热至55℃反应，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚乙酸乙酯体系重结晶，得白色固体化合物
Ⅱ‑
A，(3)三口瓶中加入化合物
Ⅱ‑
A和甲醇，搅拌，加入乙酸水溶液，体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹建新，何爱国，张南，陈义朗，沈伟艺，年四钧，陈林渺，
申请(专利权)人：浙江司太立制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：