一种四氟苯甲酸中间体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，合成分离技术领域，包括以下步骤：N

【技术实现步骤摘要】
一种四氟苯甲酸中间体杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于合成分离
，具体涉及一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法。

技术介绍

[0002]四氟苯甲酸为白色颗粒固体，不溶于水，溶于多数有机溶剂。主要用于氟喹诺酮类药物中间体、合成含氟液晶、合成含氟树脂等。该杂质的合成对于四氟苯甲酸的杂质研究及左氧氟沙星的杂质研究具有指导性意义。其化学结构简式如下：
[0003]
技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提出一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺及其制备方法。本专利技术所述的四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺，其结构式(1)所示：
[0005]一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:(1)将N
‑
甲基四氯邻苯二甲亚酰胺与氟化盐在第一溶剂和第一温度下反应制备式(1)化合物粗品；(2)后处理，硅胶柱初步纯化后过制备柱得到纯度95％以上的杂质标准品。其中，所述氟化盐为氟化钾或氟化钠中的一种，且其加入的物质的量与N
‑
甲基四氯邻苯二甲亚酰胺的比为0.5:1～3:1。其中，所述第一溶剂为二甲基亚砜、环丁砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺中的一种或多种，且其加入质量(m)与N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺(m)的
比例为0.5:1～2.0:1。其中，所述的第一温度为150
‑
200℃。其中，所述式(1)化合物粗品的纯化方法为，先用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇中的一种后处理，然后用硅胶柱以乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱初步纯化后再过制备柱得到纯度95％以上的杂质标准品。其中，所述的硅胶为柱层析硅胶、薄层层析硅胶和改性硅胶中的一种，且其加入质量(m)与粗品质量(m)的比例为10:1～30:1。
[0006]优选的，氟化盐中的氟化钾。
[0007]优选的，第一溶剂为环丁砜。
[0008]优选的，后处理第一萃取溶剂乙酸乙酯。
[0009]优选的，制备柱分离纯化，制备柱优选C18 20*250mm 10μ硅胶柱；流动相优选乙腈/纯化水梯度洗脱。
[0010]本专利技术制备的二氟二氯苯甲酰亚胺操作简便，产品纯度高达95％以上，可制备得杂质对照品，方法简便、速度快。
附图说明
附图1二氟二氯苯甲酰亚胺的化学结构式附图2二氟二氯苯甲酰亚胺的质谱谱图附图3二氟二氯苯甲酰亚胺的核磁共振氢谱附图4二氟二氯苯甲酰亚胺的核磁共振碳谱附图5二氟二氯苯甲酰亚胺的核磁共振氟谱
具体实施方式
通过以下具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但不作为本专利技术的限制。.实施例1一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:(1)N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺60g、环丁砜60g和氟化钾6g升温至180℃反应再加入氟化钾3g于180℃搅拌反应1小时至TLC显示原料反应完毕，结束反应，减压浓缩。(2)乙酸乙酯萃取，饮用水洗涤；合并有机相加入2W 200
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300目柱层析硅胶减压浓缩拌样，经15W 200
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300目柱层析硅胶和乙酸乙酯/正己烷1/3层析分离得目标产物点,减压浓缩至干加纯化水滤膜过滤，用40％的乙腈水溶液溶解后，经过滤得滤液上柱料液，再经C18 20*250mm 10μ硅胶制备预装柱、流动相优选梯度溶剂：洗脱梯度：上样量为10ml/次，上样流速为10ml/min。收集出峰时间28min至33min处主料段洗
脱液得到95.0％以上单组份再合并浓缩至干得目标产物。m/z(APCI)：265、267、269(9:6:1)；1H NMR(MeOD)δ：3.12(3H,s)；
13
C NMR(MeOD)δ：161.11(C
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4)、159.05(C
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5)、116.51
‑
116.98(C
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6)、118.31、118.14(C
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7)、117.09(C
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3)、129.82(C
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8)、24.59(C
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9)；
19
F NMR(MeOD)：
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116.6(1F,d)、
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105.4(1F,d)。实施例2一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:(1)N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺60g、环丁砜60g、N,N
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二甲基乙酰胺60g和氟化钾9g升温至150℃反应至TLC显示原料反应完毕，结束反应，减压浓缩。(2)二氯甲烷萃取，饮用水洗涤；25W硅胶柱层析拌样柱分离；制备柱C850*650mm 30μ纯化得目标物粗品。流动相优选梯度溶剂：洗脱梯度：上样量为70ml/次，上样流速为70ml/min。收集出峰时间46min至54min处主料段洗脱液得到95.0％以上单组份再合并浓缩至干得目标产物。实施例3一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:(1)N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺60g、二甲基亚砜30g和氟化钾6g升温至160℃反应至TLC显示原料反应完毕，结束反应，减压浓缩。(2)三氯甲烷萃取，饮用水洗涤；10W硅胶柱层析拌样柱分离；制备柱纯化得目标物粗品。流动相优选梯度溶剂：洗脱梯度：上样量为50ml/次，上样流速为50ml/min。收集出峰时间53min至62min处主料段洗脱液得到95.0％以上单组份再合并浓缩至干得目标产物。实施例4一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:(1)N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺60g、二甲基亚砜60g和氟化钠25g升温至170℃反应至TLC显示原料反应完毕，结束反应，减压浓缩。
(2)乙酸乙酯萃取，饮用水洗涤；15W硅胶柱层析拌样柱分离；制备柱纯化得目标物粗品。流动相优选梯度溶剂:洗脱梯度：上样量为5ml/次，上样流速为10ml/min。收集出峰时间38min至43min处主料段洗脱液得到95.0％以上单组份再合并浓缩至干得目标产物。实施例5一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:(1)N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺60g、N
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甲基吡咯烷酮120g和氟化钾15g升温至200℃反应至TLC显示原料反应完毕，结束反应，减压浓缩。(2)正丁醇萃取，饮用水洗涤；30W硅胶柱层析拌样柱分离；制备柱纯化得目标物粗品。流动相优选梯度溶剂：洗脱梯度：洗脱梯度：上样量为70ml/次，上样流速为70ml/min。收集出峰时间46min至54min处主料段洗脱液得到95.0％以上单组份再合并浓缩至干得目标产物。实施例6一种四氟苯甲酸中间体杂质二氟二氯苯甲酰亚胺的制备方法，包括以下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四氟苯甲酸中间体杂质，其结构式(1)所示：2.权利要求1所述中间体杂质的制备方法，其特征在于，合成路线如下：3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，(1)将N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺与氟化盐在第一溶剂和第一温度下反应制备式(1)化合物粗品；(2)后处理，硅胶柱初步纯化后过制备柱得到纯度95％以上的杂质标准品。4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述氟化盐为氟化钾或氟化钠中的一种，且其加入的物质的量与N
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甲基四氯邻苯二甲亚酰胺的比为0.5:1～3:1。5.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二甲基亚砜、环丁砜、N
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甲基吡咯烷酮、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：年四昀，李灵巧，林勇利，李奇彪，尹晓萍，周鸯飞，刘楠，安胡敏，王新亮，
申请(专利权)人：浙江司太立制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：