一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法,该方法以2‑氨基‑4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐为关键中间体,直接缩合成环,氯代后和间氨基苯乙炔反应生成盐酸厄洛替尼,然后经过精制得到高纯度的盐酸厄洛替尼。本发明专利技术的工艺路线反应条件温和，整条路线收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员易产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法
本专利技术涉及N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(盐酸厄洛替尼)的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
盐酸厄洛替尼(ErlotinibHydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同研发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗至少一次化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的创新药物。2004年11月获得FDA批准上市，2005年9月获欧盟批准上市，2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了盐酸厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。盐酸厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制其磷酸化反应，从而阻滞受体酪氨酸激酶下游信号的传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的EGFR的活性，达到抑制细胞增殖的作用。作为选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，盐酸厄洛替尼(结构式如下，商品名：特罗凯)2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同2007年相比上升23％。美国专利US5747498公开了盐酸厄洛替尼合成中作为中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸厄洛替尼的合成方法。中国专利CN1860105公开了一种上述中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。其通用合成路线如下：该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，缚酸剂存在下和3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼，酸化后得到盐酸厄洛替尼。该路线原料生产厂家少，价格偏高。经我们实验证明，该路线硝化反应收率偏低而且会发生多硝代。专利WO2007060691报道了另外一条合成路线，以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，合成路线如下：该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，但第一步就脱甲基，又引入乙酰基保护，经氯代，引入3-乙炔基苯胺后，脱去乙酰保护基，增加了反应步骤。而且该路线用到大量的乙酸酐和吡啶，后处理比较麻烦。专利CN200710172779.5中报道了如下路线：该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，先与盐酸羟胺反应，然后脱水成腈基化合物。3,4-二羟基苯甲醛在与盐酸羟胺反应时会产生肟的异构体，其E构型相对稳定，不易转化成氰基，反应收率偏低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法，该工艺路线简捷，反应条件温和，综合收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法，步骤如下：(A)环化反应：2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(V)与甲酰胺缩合成环生成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(VI)；(B)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(VI)与氯代试剂反应得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(VII)；(C)4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(VII)与3-乙炔基苯胺反应得到盐酸厄洛替尼粗品(VIII)；(D)将盐酸厄洛替尼粗品(VIII)与碳酸钠的甲醇溶液反应得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)；(E)N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)经盐酸酸化后得到高纯度的盐酸厄洛替尼(X)。上步制备方法中所涉及的化合物的结构式及合成路线如下：上述所述步骤(A)中成环反应具体操作为：将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，缚酸剂，甲酰胺和催化剂依次加入圆底烧瓶，其中2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、催化剂三者的摩尔比为1:0.5～1：0.5～1；每1mmol2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺的体积为0.3～0.7mL，升温至120℃～180℃回流6～8h，冷却至室温后加入蒸馏水，每1mmol2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～1mL；搅拌半小时后过滤得部分产物，滤液用二氯甲烷萃取，分离有机相，减压蒸除溶剂，得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。优选的，上述所述步骤(A)中，缚酸剂选自三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，优选为三乙胺；催化剂为甲酸铵。上述所述步骤(A)中，2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、甲酸铵三者的摩尔比为1:1：0.5。上述所述步骤(A)中，反应温度优选为140℃～160℃。上述所述步骤(A)中，每1mmol2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～0.7mL。上述所述步骤(B)中氯代反应具体操作为：将步骤(A)中所得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、溶剂、催化剂及氯代试剂依次加入反应器中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与氯代试剂的摩尔比为1：2～3；溶剂为无水二氯甲烷，每1mmol6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入溶剂的量为0.6～0.8mL；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，每1mmol6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入催化剂的量为0.1mL；升温至30～70℃反应3～6h，未反应的氯代试剂用饱和碳酸钠溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取，分离有机相，减压蒸除溶剂得产物。优选的，上述所述步骤(B)中，氯代试剂选自草酰氯，二氯亚砜，三氯化磷，五氯化磷或三氯氧磷，优选为草酰氯。上述所述步骤(B)中，反应温度优选为50℃～60℃。上述所述步骤(B)中，未反应的氯代试剂用饱和碳酸钠溶液淬灭至pH8～9。上述所述步骤(C)具体操作为：将反应步骤(B)中所得到的产物4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉加入溶剂溶解，缓慢滴加3-乙炔基苯胺，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比为1：1～2；滴加完毕后25℃～60℃搅拌3～5小时，减压蒸除溶剂，所得固体用石油醚洗涤得产物。优选的，上述所述步骤(C)中，反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇或这些醇与二氯甲烷的混合物，优选为无水甲醇。上述所述步骤(C)中，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比优选为1：1.1～1.2。上述所述步骤(C)中，反应温度优选为25℃～30℃。上述所述步骤(D)具体操作为：将盐酸厄洛替尼粗品，无水碳酸钠固体和无水甲醇依次加入反应器中，盐酸厄洛替尼粗品与无水碳酸钠固体投料摩尔比为1：2，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入无水甲醇的体积为4～5mL；升温至50℃反应3～5h，加入蒸馏水搅拌1小时后直接过滤得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入蒸馏水的体积为8～10mL。上述所述步骤(E)具体操作为：步骤(D)中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法，特征在于，步骤如下：(A)环化反应：2‑氨基‑4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐与甲酰胺缩合成环生成6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮；(B)6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮与氯代试剂反应得到4‑氯‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉；(C)4‑氯‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉与3‑乙炔基苯胺反应得到盐酸厄洛替尼粗品；(D)将盐酸厄洛替尼粗品与碳酸钠的甲醇溶液反应得到N‑(3‑乙炔苯基)‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑4‑喹唑啉胺；(E)N‑(3‑乙炔苯基)‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑4‑喹唑啉胺经盐酸酸化后得到高纯度的盐酸厄洛替尼。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法，特征在于，步骤如下：(A)将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，缚酸剂，甲酰胺和催化剂依次加入圆底烧瓶，其中2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、催化剂三者的摩尔比为1:0.5～1∶0.5～1；每1mmol2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺的体积为0.3～0.7mL；升温至120℃～180℃回流6～8h；冷却室温后先加入蒸馏水，每1mmol2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～1mL；搅拌半小时后过滤，得部分产物；滤液用二氯甲烷萃取，将有机相分离后减压蒸除，得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮；(B)将步骤(A)中所得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、溶剂、催化剂及氯代试剂依次加入反应瓶中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与氯代试剂的摩尔比为1：2～3；溶剂为无水二氯甲烷，每1mmol6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入溶剂的量为0.6～0.8mL；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，每1mmol6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入催化剂的量为0.1mL；升温至30～70℃反应3～6h，未反应的氯代试剂用饱和碳酸钠溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相减压蒸除得到产物；(C)将反应步骤(B)中所得到的产物4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉加入溶剂溶解，逐滴滴加3-乙炔基苯胺，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比为1：1～2；滴加完毕后25℃～60℃搅拌3～5小时，减压蒸除溶剂，析出固体，用石油醚洗涤得产物；(D)将盐酸厄洛替尼粗品，无水碳酸钠固体和无水甲醇依次加入反应器中，盐酸厄洛替尼粗品与无水碳酸钠固体投料摩尔比为1∶2，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入无水甲醇的体积为4～5mL；升温至50℃反应3～5h，加入蒸馏水搅拌1小时后直接过滤得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入蒸馏水的体积为8～10mL；(E)将步骤(D)中所得产物溶于一定量的溶剂无水甲醇和二氯甲烷混合物中，每1mmolN-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺加入无水甲醇3mL及二氯甲烷1mL；加入12mol/L的盐酸0.2mL，25℃～30℃反应3～5h，过滤，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，李鹏战，史永强，尹燕振，王永涛，
申请(专利权)人：山东大学，山东益康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37