本发明专利技术涉及一种厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型以及它们的制备方法，所述制备方法包括：使用厄洛替尼盐酸盐为原料，溶解在乙酸乙酯/水体系或者丙酮/水的体系中，采用碱性溶液调节pH为碱性后，加入柠檬酸成盐。其中乙酸乙酯/水体系中乙酸乙酯与水的体积比为10:3，丙酮/水的体系中丙酮与水的体积比为15:4。所述厄洛替尼的柠檬酸盐及其特定的晶型具有很好的药代动力学特征。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型以及它们的制备方法，还涉及所述的厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型在制药中的应用。
技术介绍
厄洛替尼(Erlotinib)是由瑞士罗氏制药(Roche Pharma)研制开发的首个选择性人类表皮生长因子受体(EGFR)络氨酸激酶抑制剂，适用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二、三线治疗。厄洛替尼，化学名称是[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺，其结构式如下所示：文献CN1066142C公开了厄洛替尼及其盐酸盐的制备方法，此后US6900221、US7148231、US2009124642、CN101735156等公开了厄洛替尼盐酸盐的多种结晶形式。CN1298396A公开了无水形式的厄洛替尼甲磺酸盐及其A、B、C晶型。此外，WO2008122776和WO2011068403公开了厄洛替尼的多种盐衍生物的晶型及制备方法，包括硫酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、乙基磺酸盐、羟乙基磺酸盐、氢溴酸盐、丙二酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐，马来酸盐并指出部分盐衍生物具有比厄洛替尼盐酸盐更优的水溶解度和生物利用度，但并未提供具体的实验数据。目前现有技术中未见厄洛替尼柠檬酸盐的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种新型厄洛替尼衍生物，具体为厄洛替尼柠檬酸盐。本专利技术的另一目的在于提供一种厄洛替尼柠檬酸盐的晶型。本专利技术还提供所述厄洛替尼柠檬酸盐及其晶型的制备方法。本专利技术进一步的目的在于提供包括所述厄洛替尼柠檬酸盐或所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型的药物组合物。本专利技术的其他目的还在于提供所述厄洛替尼柠檬酸盐或所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型在制备人类表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂中的应用。本专利技术所提供的厄洛替尼柠檬酸盐具体为式1，其中HA为柠檬酸。本专利技术所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，当使用X射线衍射CuKα分析时，X射线衍射图中在4.04,6.62,8.04,16.4,19.9,22.0,23.3,24.0,25.8出现X射线衍射峰。本专利技术所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，2θd(A)2θd(A)2θd(A)4.0421.814.36.1424.03.696.2414.114.76.0024.63.606.6213.316.05.5125.53.477.3611.916.45.3825.83.448.0410.917.74.9826.33.379.569.2418.04.9026.93.299.838.9918.84.6928.93.0810.38.5019.94.4529.53.0110.98.0820.14.429.82.9812.07.3320.94.2431.02.8712.37.1621.94.0431.72.8112.66.9622.04.0233.02.7013.16.7422.83.8833.62.6514.26.2223.33.8034.62.58当使用X射线衍射CuKα分析时，X射线衍射图的2θ、d(A)如上表所示。本专利技术所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，当使用X射线衍射CuKα分析时，所述X射线衍射图如图2或图3所示。本专利技术还提供了所述的厄洛替尼柠檬酸盐或所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型的制备方法，该方法包括：使用厄洛替尼盐酸盐为原料，溶解在有机溶剂与水的混合体系中，采用碱性溶液调节pH为碱性后，加入柠檬酸成盐。根据本专利技术的具体实施方案，所述的厄洛替尼柠檬酸盐或所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型的制备方法中，所述有机溶剂可以为有机化学领域常用的溶剂如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯等，本专利技术中优选乙酸乙酯、丙酮，即该方法包括：使用厄洛替尼盐酸盐为原料，溶解在乙酸乙酯/水体系或者丙酮/水的体系中，采用碱性溶液调节pH为碱性后，加入柠檬酸成盐。本专利技术中优选的有机溶剂与水的混合体积比为：乙酸乙酯/水体系中乙酸乙酯与水的体积比为10:3，丙酮/水的体系中丙酮与水的体积比为15:4。根据本专利技术的具体实施方案，所述的厄洛替尼柠檬酸盐或所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型的制备方法中，所述碱性溶液可以是本领域通常所用的氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铯溶液，碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸铯溶液等，其浓度不作限定，本专利技术中优选使用30-70％氢氧化锂溶液、30-70％氢氧化钠溶液、30-70％氢氧化钾溶液、30-70％氢氧化铯溶液，更优选50％的氢氧化钠溶液。所述pH为碱性指pH大于等于7.0，优选pH为8.0～9.0。另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：本专利技术所述的厄洛替尼柠檬酸盐或所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的厄洛替尼柠檬酸盐或厄洛替尼柠檬酸盐的晶型可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药学领域常用剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等制剂。另一方面，本专利技术还提供了所述的厄洛替尼柠檬酸盐或所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型在制备人类表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂中的应用。所述厄洛替尼柠檬酸盐及其特定的晶型具有很好的药代动力学特征。附图说明图1为按现有技术自制厄洛替尼盐酸盐晶型使用X射线衍射CuKα分析时的X射线衍射图；图2为实施例1所得厄洛替尼柠檬酸盐使用X射线衍射CuKα分析时的X射线衍射图；图3为实施例2所得厄洛替尼柠檬酸盐使用X射线衍射CuKα分析时的X射线衍射图。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进一步的描述，然而，本专利技术的专利技术并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本专利技术的范围。实施例1：厄洛替尼柠檬酸盐的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式1所示的厄洛替尼柠檬酸盐，其中HA为柠檬酸。
【技术特征摘要】
1.式1所示的厄洛替尼柠檬酸盐，
其中HA为柠檬酸。
2.权利要求1所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，其特征在于，当使用X射线衍
射CuKα分析时，X射线衍射图中在4.04,6.62,8.04,16.4,19.9,22.0,23.3,24.0,25.8
出现X射线衍射峰。
3.权利要求1所述的厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，其特征在于，
2θ
d(A)
2θ
d(A)
2θ
d(A)
4.04
21.8
14.3
6.14
24.0
3.69
6.24
14.1
14.7
6.00
24.6
3.60
6.62
13.3
16.0
5.51
25.5
3.47
7.36
11.9
16.4
5.38
25.8
3.44
8.04
10.9
17.7
4.98
26.3
3.37
9.56
9.24
18.0
4.90
26.9
3.29
9.83
8.99
18.8
4.69
28.9
3.08
10.3
8.50
19.9
4.45
29.5
3.01
10.9
8.08
20.1
4.4
29.8
2.98
12.0
7.33
20.9
4.24
31.0
2.87
12.3<...
【专利技术属性】
技术研发人员：冀学芳，周韡鑫，汪进，李合亭，王德强，邵宪伟，王成娜，张俊，
申请(专利权)人：亿腾药业泰州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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