一种含有4‑氨基‑吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种含有4‑氨基‑吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物，所述的药物组合物为片剂，包括活性成分和药物赋形剂，所述的药物组合物的活性成分，选自式（I）的化合物或其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物如酯、多晶型物和立体异构形式，单位剂量中含活性成分2.5mg～20mg。本发明专利技术的片剂，保证了活性成分含量均匀性及工艺的稳定可靠。工艺适于放大生产，也便于根据不同临床研究阶段进行调整。解决了化合物的难于分散均匀、溶解度较低的问题，使其单元片剂含量差异很低、从制剂中较快速地溶出以达到可接受的生物利用度，从而获得需要的血药浓度和理想的药理作用。

A pharmaceutical composition containing 4 amino pyrrolo three triazine derivatives kinase inhibitor and preparation method thereof

The present invention provides a pharmaceutical composition containing 4 amino pyrrolo three triazine derivatives kinase inhibitors, the pharmaceutical composition for tablets, including active ingredients and pharmaceutical excipients, wherein the active ingredient of pharmaceutical compositions, selected from the type (I) compounds or salts, solvates, metabolites, salt, solvate, hydrate, prodrugs such as esters, polymorphs and stereoisomeric forms, 20mg ~ 2.5mg active ingredients in unit dose. The tablet of the invention ensures the uniformity of the content of the active ingredient and the stability and reliability of the process. The process is suitable for scale-up production and is easy to be adjusted according to different clinical research stages. To solve the problem of difficult to disperse uniformly, low solubility compounds, the difference is very low, unit tablets from the preparation is quickly dissolved in order to achieve acceptable bioavailability, so as to obtain the blood concentration of need and ideal pharmacological effects.

【技术实现步骤摘要】
一种含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及含有作为活性成分的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类的药物组合物以及所述组合物在治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病(例如肿瘤)中的用途。具体地讲，所述药物组合物至少含有一种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类成分，所述成分为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
技术介绍
片剂和胶囊为生产商和患者提供了若干优势，片剂可以经济地制造，便于运输、储藏和调剂。患者可以利用制成精确剂量，易于给药和方便的剂型。专利技术专利CN200680052264.5用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物，由拜耳健康护理有限责任公司申请，已获得授权，专利权到期日：2026-11-30，美国生物技术公司ACTBiotech，Inc.(ACTBiotech，以下简称ACT)于2008年从拜耳健康护理有限责任公司获得了该化合物的全球许可，亿腾药业于2013年12月从ACT获得了该化合物资产和全球的独占权，并继承了化合物专利所有权，在国家知识产权局进行专利备案。式(I)化合物难溶于水，需要进行微粉化处理以保证体内的吸收和生物利用度。微粉化的药物粉末密度较低，且本产品临床应用规格较小，因此，选择合适的赋形剂和合适的混合工艺是保证本品含量均匀度的必要因素，也是本品开发的难点所在。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是开发口服给药的含有式(I)的片剂，考虑到化合物的溶解度较低，为了使其从制剂中较快速地溶出以达到可接受的生物利用度，从而获得需要的血药浓度和理想的药理作用，本专利技术公开了对活性成分进行微粉化处理，并加入表面活性剂以提高溶出度和生物利用度。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物，所述的药物组合物为片剂，包括活性成分和药物赋形剂，所述的药物组合物的活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物如酯、多晶型物和立体异构形式，单位剂量中含活性成分2.5mg～20mg(即每片药物含活性成分2.5mg～20mg)；所述的活性成分为D90≤10μm的微粉物。所述的药物赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的一种或多种。所述的填充剂选自纤维素-乳糖喷雾干燥混合物，所述的纤维素-乳糖喷雾干燥混合物中纤维素-乳糖的重量比为25:75；所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。所述的填充剂按重量百分比占药物赋形总重量的比例为50～95.0％；优选87～93％；所述的粘合剂按重量百分比占药物赋形总重量的比例为0.0～5.0％；优选0～3.3％；所述的崩解剂按重量百分比占药物赋形总重量的比例为0.5～8.0％；优选5.3～7.7％；所述的润滑剂按重量百分比占药物赋形总重量的比例为0.5～5.0％；优选0.67～1.3％；所述的表面活性剂按重量百分比占药物赋形总重量的比例为0.5～5.0％。优选0.67～1.3％。所述的制备方法为分阶段混合和粉末直接压片的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将1/2处方量纤维素-乳糖喷雾干燥混合物与处方量的活性成分、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂进行充分混合。2)将1/2处方量纤维素-乳糖喷雾干燥混合物与上述混合物进行充分混合。3)压片和包衣。由于4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物处于临床研究阶段，本着工艺简单、方便调节的原则，本专利技术设计了粉末直接压片工艺压制口服片剂。但由于本品规格较小，最小单位剂量只有2.5mg，因此粉末直接压片工艺带来便捷的同时，片剂的含量均匀度问题显得尤为重要，选择合适的赋形剂是关键因素。在产品开发过程中，专利技术人惊奇的发现，一种纤维素-乳糖喷雾干燥混合物(其中纤维素-乳糖的重量比为25:75)可以在保证粉末直接压片工艺稳定的同时，带来可靠的片剂含量均匀度。该赋形剂与活性成分密度接近，相容性良好。同时我们采用了分阶段混合的工艺，即保证了压片过程中混粉流动性、可压性，也确保了各批次产品含量均匀度符合要求。本专利技术中涉及的“纤维素-乳糖喷雾干燥混合物”是一种喷雾干燥的复合物,由75％w/w的a-一水乳糖和25％w/w的粉末纤维素组成。具有以下特点：(1)与药物成分分层的趋势低，具有良好的药物稳定性(2)优异的可压缩性，使可压性差的主药易被压制成片(3)恒定的乳糖与纤维素的比例确保片剂硬度的稳定(4)良好的流动性，高速压片时能保证片剂重量的均匀稳定。本专利技术中提供了用于口服给予小规格、难溶性活性成分的片剂，它含有纤维素-乳糖喷雾干燥混合物作为填充剂，通过分阶段混合和粉末直接压片的工艺，保证活性成分含量均匀度，工艺简便稳定，成本较低。本专利技术的药物组合物，具有如下技术效果：本专利技术的片剂，通过简单方便的粉末直接压片工艺、独特的赋形剂、分阶段的混合方式等，保证了活性成分含量均匀性及工艺的稳定可靠。工艺适于放大生产，也便于根据不同临床研究阶段进行调整。解决了化合物的难于分散均匀、溶解度较低的问题，使其单元片剂含量差异很低、从制剂中较快速地溶出以达到可接受的生物利用度，从而获得需要的血药浓度和理想的药理作用。附图说明图1为实施例3、4、5中制备的片剂的溶出曲线图。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主体范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。所有实施例处方中活性成分指式(I)的化合物均可替代成其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物如酯、多晶型物和立体异构形式。实施例1原料药和纤维素-乳糖喷雾干燥混合物的密度测定测定方法：量筒测量法，称取约25g(精确至0.1％)的样品置100mL的量筒，小心地夷平样品粉末不要压实，读取未处理的外观上的体积，V0至最接近的刻度。计算松密度，M/V0g/mL,重复测量一次，取两次测定平均值。测定结果：纤维素-乳糖喷雾干燥混合物测定值为0.263g/ml。式(Ⅰ)化合物微粉物经测定，松密度0.256g/ml，与纤维素-乳糖(25:75)喷雾干燥混合物松密度基本一致，可以保证分阶段混合的均匀性和混合物的稳定性，生产出含量差异最小、可放大生产的片剂。实施例2原料药和纤维素-乳糖喷雾干燥混合物的相容性试验方法：纤维素-乳糖喷雾干燥混合物与式(Ⅰ)化合物微粉物按处方比例进行混合的混合物在高温(60℃)、高湿(92％)、光照下放置10天，相容性较优，有关物质、含量、外观未发生任何变化。结果见下表：实施例3含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物处方：组分组分具体名称含量，mg活性成分式(I)的化合物(微粉化,D90≤10μm)2.5填充剂纤维素-乳糖喷雾干燥混合物68粘合剂羟丙基纤维素1.5崩解剂羧甲基淀粉钠6润滑剂硬脂酸镁1表面活性剂十二烷基硫酸钠1工艺：1)将1/2处方量纤维素-乳糖喷雾干燥混合物与式(I)的化合物微粉物、羟丙基纤维素、羧甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有4‑氨基‑吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，包括活性成分和药物赋形剂，所述的药物组合物的活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物如酯、多晶型物和立体异构形式，单位剂量中含活性成分2.5mg～20mg；

【技术特征摘要】
1.一种含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物类激酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，包括活性成分和药物赋形剂，所述的药物组合物的活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物如酯、多晶型物和立体异构形式，单位剂量中含活性成分2.5mg～20mg；2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自纤维素-乳糖喷雾干燥混合物；所述的纤维素-乳糖喷雾干燥混合物中纤维素-乳糖的重量比为25:75；所述的粘合剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：关津，石艳，伍言娟，李合亭，金晓勇，邹晓明，
申请(专利权)人：亿腾药业泰州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32