The invention discloses a method for one-step synthesis of erlotinib hydrochloride, this method is based on the 6,7 two (2 methoxyethoxy) quinazoline 4 ketone (3H) as the starting materials, chlorination and chlorination reagent after activated carbon adsorption after simple with 3 amino benzene acetylene by condensation reaction, condensation reaction, the direct use of hydrogen chloride and Errol produced in the reaction of imatinib response are all products of erlotinib hydrochloride hydrochloride. The preparation method has the advantages of simple process, easy operation, low production cost, the entire route of high yield, less by-products, high product purity, stable and controllable reaction, simple postprocessing, can realize industrialized continuous production.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制备
,具体涉及一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法。
技术介绍
盐酸厄罗替尼(ErlotinibHydrochloride),由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发,由Roche(罗氏公司)生产,是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准,并于2005年9月获欧盟批准上市,已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了厄罗替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗,成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。盐酸厄罗替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分,抑制磷酸化反应,从而阻滞向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性,达到抑制癌细胞增殖作用盐酸厄罗替尼的合成主要是通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到的。美国专利US5747498公开了盐酸厄罗替尼的合成中,作为中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮,并公开了由该中间体制备盐酸厄罗替尼的合成方法。目前,盐酸厄罗替尼的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法,其通用合成路线如下:上述路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料,先和溴乙基甲醚反应,然后硝化,还原硝基为氨基,环化,氯代,缚酸剂存在下和3-乙炔基苯胺反应得到厄罗替尼,酸化后得到盐酸厄罗替尼。专利CN101463013A,报道了另一种合成路线:以上两种路线均 ...
【技术保护点】
一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法,其特征在于,具体包括以下步骤:(1)以6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑喹唑啉‑4(3H)‑酮为起始原料,与氯代试剂进行氯代反应后得反应液Ⅰ;(2)将反应液Ⅰ倒入冰水中,将有机相分离后减压蒸除,向蒸馏残液中加入溶剂,搅拌升温至固体溶清,加入活性炭,搅拌、过滤后得滤液Ⅱ;(3)在滤液Ⅱ中加入3‑氨基苯乙炔,缩合反应后得反应液Ⅲ;(4)反应液Ⅲ经降温、搅拌、离心、干燥后即得盐酸厄罗替尼。
【技术特征摘要】
1.一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法,其特征在于,具体包括以下步骤:(1)以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料,与氯代试剂进行氯代反应后得反应液Ⅰ;(2)将反应液Ⅰ倒入冰水中,将有机相分离后减压蒸除,向蒸馏残液中加入溶剂,搅拌升温至固体溶清,加入活性炭,搅拌、过滤后得滤液Ⅱ;(3)在滤液Ⅱ中加入3-氨基苯乙炔,缩合反应后得反应液Ⅲ;(4)反应液Ⅲ经降温、搅拌、离心、干燥后即得盐酸厄罗替尼。2.根据权利要求1所述的一步法制备盐酸厄罗替尼的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氯代试剂与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为0.8~4:1。3.根据权利要求1所述的一步法制备盐酸厄罗替尼的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氯代试剂与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为1.3~1.7:1。4.根据权利要求1所述的一步法制备盐酸厄罗替尼的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氯代反应的温度为0~50℃。5.根据权利要求1所述的一步法制备盐酸厄罗替尼的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员:姚成志,鲍继胜,姚波,朱帅,
申请(专利权)人:浙江美诺华药物化学有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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