埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐的晶型II、III和IV；本发明专利技术还涉及所述晶型的制备方法，含有所述晶型的药物组合物，所述晶型治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国申请201210438377.6号的分案申请，申请日2009年07月07日，专利技术创造名称埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途。
本专利技术涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐及其新的晶型；本专利技术还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，所述化合物治疗癌症的用途以及相关的中间体化合物。
技术介绍
酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞，和其配体EGF、TGF-α(Transforming Growth Factor-α，转化生长因子-α)结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性密切相关。在分子生物学和临床应用上已经证明，EGFR激酶抑制剂能阻断和癌细胞增殖、转移等相关的EGFR信号传导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。两个化学结构上类似的口服EGFR激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，盐酸厄洛替尼(特罗凯，罗氏及OSI公司)于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。中国专利文献CN1305860C(公开号)在说明书29页实施例15中的化合物23已经公开了4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4的结构信息，该化合物是一种游离碱。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种如下结构式Ⅰ的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐：本专利技术的专利技术人也令人惊奇地发现上述结构式I的化合物可以以一种以上的晶型存在。专利技术人将这些晶型简称为晶型I，II，III和IV。上述结构式I的化合物及其相应的晶型具有更好的溶解性和代谢特性，是临床用药的优选形式。为了描述上的方便，在本专利技术的下文中，结构式I的化合物“4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐”将简称为“盐酸埃克替尼”，而游离碱“4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4”将简称为“埃克替尼”。本专利技术一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型I，如附图1所示，其X射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角的谱峰(其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”)：本专利技术的专利技术人发现晶型I是比较稳定的晶型，并且晶型I的粒度细，分布均匀，平均粒径(D90)在1-10μM左右，可给制剂的制备工艺带来方便。本专利技术的又一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型II，如附图2所示，其X-射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角谱峰(其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”)：本专利技术的又一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型III，如附图3所示，其X-射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角谱峰(其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”)：本专利技术的又一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型IV，如附图4所示，其X-射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角谱峰(其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”)：上述的晶型仅仅概括了主要的峰(也就是最特征、显著、独特和/或可再现的峰)，附加峰可使用常规方法从衍射图中得到。上述的主峰可再现并且在误差限度内(在上次给定小数点位置±2，即所述值±0.2)。本专利技术的又一目的在于提供如结构式Ⅰ化合物的制备方法：方法一：方法二：方法三：其中化合物BPI-02采用重结晶工艺。本专利技术的盐酸埃克替尼晶型I、II、III和IV可通过如下方法来制备：把4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐用极性溶剂加热回流至完全溶解，抽滤，冷却，结晶，抽滤，干燥，得到其不同晶型。具体的结晶程序可参见本专利技术的具体实施方式部分。上述的结晶可以在单一溶剂、溶剂混合物或在其含水混合物中进行。用于结晶的合适的极性溶剂为水、例如低级醇的醇、酮、醚、酯、卤代烷烃、烷烃、卤代苯、脂族腈和芳香族溶剂。优选的极性溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、50％乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和正丙醇。术语“低级醇”此处包括直链或支链C1-C5醇，例如直链或支链C2-C3醇。其它例子为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。本专利技术化合物从含有至少一种溶剂的合适的溶剂体系中的结晶可通过溶剂蒸发、温度下降和/或通过加入反溶剂(亦即在其中本专利技术化合物溶解性较差的溶剂)，在溶剂体系中达到过饱和实现。结晶可使用或不使用适于结晶本专利技术化合物的晶种引发和/或实现。本专利技术的结晶与特定条件下各个晶型的动力学和平衡条件有关。因此本领域技术人员会意识到，得到的晶型取决于结晶过程的动力学和热力学。在特定条件下(溶剂体系、温度、压力和本专利技术化合物的浓度)，一种晶型可能要比另一种晶型稳定(或实际上比任何其它晶型稳定)。然而，具有相对较低热力学稳定性的晶型可能动力学上有利。因此动力学之外的因素，例如时间、杂质分布、搅动、晶种的存在与否等也可能影响结晶的形式。本专利技术的又一目的在于提供一种药物组合物，它含有治疗有效量的盐酸埃克替尼和其上述晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ中的一种或多种以及药学上可接受的载体。活性化合物在该药物组合物中的含量为1-99重量％，优选1-70重量％，更优选10-30重量％。该药物组合物，可以是例如适用于口服的形式，如药片(片剂)、胶囊、丸粒、粉剂、持续释放剂、溶液、悬浮液；适用于非肠道注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于局部施用的形式，如膏剂或乳膏(软膏或眼膏)；或者适用于直肠施用的形式，如栓剂。该药物组合物可以是适合于精确剂量的单一施用的单位剂量形式。此外，该药物组合物还可以包括其它的活性成分。适当的药物载体包括水，各种有机溶剂和各种惰性稀释剂或填料。如果需要，这些药物组合物可含有各种添加剂，如香料、粘合剂和赋形剂等。对于口服形式，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可以与各种分解剂如淀粉、藻酸及某些复合硅酸盐一起使用以及与各种粘合剂如蔗糖、明胶及阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁及本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑[(3‑乙炔基苯基)氨基]‑喹唑啉并[6,7‑b]‑12‑冠‑4盐酸盐的晶型Ⅲ，其特征在于X‑射线粉末衍射谱图中具有如下衍射角谱峰：

【技术特征摘要】
2008.07.08 CN 2008101326313;2008.07.17 CN 200810131.4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐的晶型Ⅲ，其特征
在于X-射线粉末衍射谱图中具有如下衍射角谱峰：
2.根据权利要求1所述的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐的
晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射谱图如附图3所示。
3.权利要求1或2所述的晶型Ⅲ的制备方法，其包括用极性溶剂加热回流至4-[(3-
乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐完全溶解，抽滤，冷却，结晶，抽滤，
干燥，得到所述晶型Ⅲ，其中所述极性溶剂为水。
4.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1或2所述的晶型
Ⅲ和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物适于口服给
药。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂或胶
囊。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述片剂或胶囊的单位剂量
为25-1025毫克。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中权利要求
1或2所述晶型Ⅲ的含量为1-99重量％。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中权利要求
1或2所述晶型Ⅲ的含量为1-70重量％。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中权利要求
1或2所述晶型Ⅲ的含量为10-30重量％。
11.权利要求1或2所述晶型Ⅲ在制备用于治疗或预防哺乳动物的非恶性过度性
增生病症、胰腺炎、肾病、肿瘤、血管生成或血管发生有关的疾病的药物或用于哺
乳动物的内胚细胞移植药物中的应用。
12.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：王印祥，丁列明，谭芬来，胡云雁，何伟，韩斌，龙伟，刘勇，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33