取代脲衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了取代脲类衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同时能用于治疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了取代脲类衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同时能用于治疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。【专利说明】取代服衍生物及其在药物中的应用 专利
本专利技术属于制药领域。本专利技术提供了一类新的取代脈衍生物及其组合物和用于治 疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酪氨 酸激酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的用途的新型取代脈类化合物。 专利技术背景 蛋白激酶（PKs)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的轻基基团磯酸 化作用的酶。蛋白激酶，尤其是蛋白激酶的受体蛋白酪氨酸激酶（RTK)族，主要作为生长 因子受体，在许多细胞功能的信号转导途径控制方面起着重要作用，例如细胞周期、细胞生 长、细胞分化和细胞死亡。受体蛋白酪氨酸激酶（RPTK)活性的失调或过度、不规律的活性 已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖奈乱、炎症奈乱、免疫系统奈 吉L其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。 对于血小板生长因子受体（PDGFR)族的受体酪氨酸激酶的不规律活性，作为其 中一例，已经发现其与各种增殖奈乱有关联。PDGFR的基因扩增或上调在患有神经胶质瘤 或肉瘤的患者中发生（参见 Kumabe 等，Oncogene, (1992) 7:627-633 ;0stman 和 Heldin Cancer Res. (2001)80:1-38)。PDGFR族的一个成员，Flt3(也称为F化-2)，在造血干细胞 的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML (急性髓性细胞性白血病） 中被发现（参见化inrich Mini-Reviews,药物化学（2004)4(3) : 255-271 ;Kiyoi 等，Int JHematol (2005) 82:85-92)。许多已知的Flt3抑制剂正开展研究，一些有望获得抗AML的临 床效果（参见Levis等，Int J Hematol. (2005)82:100-107)。Flt3受体也在大批树突状 细胞前体中表达，并且刺激该受体导致该些前体细胞增殖和分化成为树突细胞值C)。由于 树突细胞是T-细胞介导的免疫应答（包括自发性免疫应答）的主要引发剂，F1 口抑制作用 是下调DC-介导的炎症和自身免疫应答的机理。研究显示F1 口抑制剂CEP-701能有效地降 低自身免疫脑脊髓炎（EA巧实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓磯脂损失（参见Whartenby 等，PNAS (2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的 患者血清中发现高水平的Flt3配体，该进一步暗示着，Flt3在那些自身免疫疾病的树突状 细胞前体失调中进行信号传导（参见Rolland等，J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。 据报道，有些抑制激酶化T3的小分子能有效诱导细胞株中化T3激酶突 变的细胞调亡，并能延长患有骨髓细胞化T3突变的小鼠的生存期（参见Levis 等，Blood(2002)99:3885-3891;Kelly 等，Cancer Cell l(2002):421-432;Weisberg 等，Cancer Cell 1(2002) 433-443 ;Yee 等，Blood(2002) 100:2941-2949)。 FLT3内部串联重复的ITD被激活（flt3-ITD)，在大约20%的急性髓细胞性白血 病人中发现，且与一些不良预后相关联。大量的实验数据和临床数据，包括早期化T3抑制 剂的临床活动的缺乏，证明化T3-ITD扮演着时而使癌症发生，时而使癌症维持的身体病变 的角色。有报道称，在某些病人中，特别在治疗后有复发的趋势，可能是因为flt3激酶突 变（参见 Heidel, F.等.Blood (2006) 107:293 - 300.)。有研究表明，FLT3-ITD 抑制剂起着 阻碍诱发恶性肿瘤发病机理的角色和在AML病人中有效治疗目标的作用（参见化therine 等，化Uire (2012) 485:260-263)。 Flt3的突变经常发生在AML患者和包含膜旁内部串联的重复（ITD)的编码区域或 点的突变的酪氨酸激酶域（TKD)。化T3-ITD和化T3-TKD突变由于fl口受体的二聚作用和 活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预 后相关（参见 AS Moore 等，Leukemia (2012) 26:1462-1470)。 研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣，其中已经有报道 脈衍生物可W作为选择性Flt3抑制剂。 专利技术摘要 本专利技术提供了用于药物治疗的取代脈类衍生物及其药物组合物和用于调节Flt3 激酶活性和用于抑制化T3-ITD的一系列取代脈类化合物及用于治疗fl口介导或fl口-ITD 引起的疾病的用途。 一方面，本专利技术提供一种化合物，其为式（I)的所示的化合物或式（I)所示化合物 的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，醋，药学 上可接受的盐或它的前药，【权利要求】1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体，几何异 构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前 药，其中： Q和W各自独立地为CH或N ; G为-〇-，-S ( = 0) t_，-S-，-C ( = 0)-或者五兀亚杂芳基； R为-NR3R2,烷氧基，烷基，烯基，炔基，齒代烷基，烷基-S ( = 0) t-，烷氧基烷基，羟基烷 基，轻基烧氧基，氣基烧氧基，齒代烧氧基，烧氣基齒代烧氧基，烧氣基烧氧基，烧氧基烧氧 基，环烧基，环烧基烧基，环烧基氧基，环烧基氣基，杂环基，杂环基烧基，杂环基烧氣基，杂 环基烧氧基，杂环基氧基烧氧基，杂环基氧基，碳环基氧基烧氧基，碳环基烧氧基，碳环基烧 氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷基，杂芳 基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合 双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷 氧基，桐合杂双环基烧氣基，桐合杂双环基氧基烧氧基，桐合杂双环基氧基烧氣基，螺杂双 环基烧基，螺杂双环基烧氧基，桥杂双环基烧基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烧氧基，桥杂 双环基烷氨基，桥杂双环基，螺杂双环基或稠合杂双环基； K为5-6元的杂芳基基团；其中所述的杂芳基基团中至少有2个杂原子，各杂原子独立 地为0, S，NR4或N; 各L独立地为氣基，硝基，Cp4烧硫基，Cp6烧基，Cp1(!环烧基，Cy 1(!杂环基，Cp4齒代烧 基，CV4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，Cp4烷基-C ( = 0) -NH-，Cp4烷氧基，羟基Cp4烷基或 氰基； E为双环杂芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：Q和W各自独立地为CH或N；G为‑O‑，‑S(＝O)t‑，‑S‑，‑C(＝O)‑或者五元亚杂芳基；R为‑NR3R2，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷基‑S(＝O)t‑，烷氧基烷基，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，杂环基氧基，碳环基氧基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，桥杂双环基，螺杂双环基或稠合杂双环基；K为5‑6元的杂芳基基团；其中所述的杂芳基基团中至少有2个杂原子，各杂原子独立地为O，S，NR4或N；各L独立地为氨基，硝基，C1‑4烷硫基，C1‑6烷基，C3‑10环烷基，C2‑10杂环基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C1‑4烷基‑C(＝O)‑NH‑，C1‑4烷氧基，羟基C1‑4烷基或氰基；E为双环杂芳基基团；各R1独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷基，C1‑6烷基‑S(＝O)t‑，C1‑6烷氧基C1‑6烷基，C1‑4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C1‑4烷基‑C(＝O)‑NH‑，C1‑4烷氧基，羟基C1‑4烷基或C1‑4烷硫基；各R3和R2独立地为氢，C1‑6烷基，C3‑10环烷基，C2‑10杂环基，C1‑6烷氧基C1‑6烷基或羟基C1‑4烷基；各R4独立地为H，C1‑4烷基，C3‑10环烷基，C2‑10杂环烷基，C1‑6烷氧基C1‑6烷基或羟基C1‑4烷基；各d独立地为1，2，3或4；各n独立地为1，2，3或4；各t独立地为0，1或2；各a独立地为0，1，2，3或4；其中，所述的芳基，双环杂芳基基团，杂芳基基团，烷氧基，烷基‑S(＝O)t‑，‑G‑(CH2)n‑R，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基‑C(＝O)‑NH‑，烷硫基和环烷基，可以独立地被氢，氨基烷基，氨基酰基，氟，氯，溴，碘，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷基，C1‑4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基‑C(＝O)‑NH‑，氧代(＝O)，C1‑4烷基‑C(＝O)‑，C2‑10杂环基，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑常春，刘兵，张英俊，龙伯华，章维红，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44