本发明专利技术公开了抑制丙肝病毒(HCV)的化合物、药物组合物及其应用。本发明专利技术提供了如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了由所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。本发明专利技术的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，可以用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。
【技术实现步骤摘要】
抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
本专利技术涉及抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达3-5％的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题(参考Lavanchyetal,J.ViralHepatitis,1999,6,35-47；Alteretal,J.Hepatology1999,31，88-91；Albertietal,J.Hepatology1999,31，17-24.)。丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。其中，病毒的多种酶和蛋白质区域可以作为这些新药物的目标。最新、最有前途的目标物之一是丙型肝炎病毒(HCV)非结构性蛋白5A(NS5A)。这种蛋白质的结构由三个独立的特征片段组成，这些片段的功能仍在继续研究调查中。现在，各个制药公司的多种NS5A抑制剂的应用研究正在快速和广泛地进行。有一类化合物通过瞄准NS5A，能有效地抑制HCVRNA复制。生物化学的研究表明，NS5A分子抑制剂直接绑定到NS5A多肽上。NS5A多肽链的片段Ⅰ内的耐药突变进一步证明这一点。NS5A蛋白是在裸露基团表达磷酸化(p56)和过度磷酸化(p58)形式的一种多功能蛋白。NS5A磷酸化作用已经牵涉到丙肝病毒复制调节的多个方面。虽然这些化合物确切的抑制机制还不明确，但他们能阻止NS5A的过度磷酸化已被确证。NS5A抑制剂破坏过度磷酸化作用而不影响NS5A的C-末端区域的基础磷酸化。这种抑制剂的活性不依赖NS5A特征结构片段Ⅱ和Ⅲ，并且与阻滞NS5A过度磷酸化细胞激酶抑制剂截然不同，其活性与NS5A的N末端区域内抑制剂结合位点是一致的。另外，NS5A抑制剂能促进中间多聚蛋白的积累，这表明抑制剂绑定NS5A优先于多聚蛋白复合。实验证明，NS5A抑制剂的确改变了NS5A蛋白的亚细胞定位、分离模式和生化分馏分析结果。NS5A抑制剂可能影响丙肝病毒的表达和调控的多个方面。这些发现有助于解释这类HCV复制复合抑制剂的特殊效力。自2000年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种小分子丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，但至今还没有一个抑制NS5A病毒的新药批准上市，目前处于临床阶段的NS5A病毒抑制剂也存在不同程度的副作用等缺点，因而有必要进一步研发疗效更好、副作用更低的NS5A病毒抑制剂新药。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中没有有效抑制丙型肝炎病毒的药物的缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。本专利技术的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。本申请的专利技术人经过大量研发，设计合成了一类化合物，其为新型的HCV-NS5A蛋白抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本专利技术通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的功能团取代基，以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构，提高了直链多肽类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒NS5A的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽类多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。本专利技术提供了如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其中，n＝1，2或3；m＝1，2或3；为单键或双键；为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20环烷氧基羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20杂环芳氧基、C6-C20稠环芳氧基、C6-C20稠环氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C2-C20环烷基、C2-C20环烯基、C2-C20环醚基；为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C20的芳基、C2-C20的杂环芳基、C8-C20的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为C10-C20的稠环烷基芳基、或者C8-C20的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团可以直接相连。E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；K为C2-C20杂环芳基、C8-C20稠环芳基、或C4-C20稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；L和L1各自独立地为氧、硫、或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与为单键时，所述的D和D1中的Ra的定义相同；Q和Q1各自独立地为C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C6-C20芳基、C3-C20稠环芳基、C3-C20杂环芳基或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基C1-C20烷基、C6-C20芳基或C2-C20杂环芳基；W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基磺酰基C1-C20烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基；Y和Y1各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷基羰基、C6-C20芳基羰基、C1-C20烷氧基羰基、C3-C20环烷基氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C3-C20杂环芳氧基羰基、C6-C20芳基氨基羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C6-C20芳基磺酰基、C1-C20烷氧基磺酰基、C3-C20环烷氧基磺酰基、或C6-C20芳氧基磺酰基；Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其中，n＝1，2或3；m＝1，2或3；为单键或双键；为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1‑C20烷基、C3‑C20环烷基、C6‑C20芳基、C2‑C20杂环芳基、C1‑C20烷氧基羰基、C6‑C20芳氧基羰基、C2‑C20杂环氧基羰基、C1‑C20烷基氨基羰基、C1‑C20环烷氧基羰基、C1‑C20烷基磺酰基、C3‑C20环烷基磺酰基、C1‑C20烷基氨基磺酰基、C2‑C20杂环氨基磺酰基、或C6‑C20芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1‑C20烷基、C3‑C20环烷基、C2‑C20杂环基、C6‑C20芳基、C1‑C20烷氧基、C1‑C20烷硫基、C1‑C20烷氧基羰基、C6‑C20芳氧基、C6‑C20杂环芳氧基、C6‑C20稠环芳氧基、C6‑C20稠环氧基、C6‑C20芳氧基羰基、C2‑C20杂环氧基羰基、C2‑C20杂环芳基、C1‑C20烷基氨基、C2‑C20杂环氨基、C6‑C20芳基氨基、C1‑C20烷基氨基羰基、C1‑C20烷基羰基氨基、C1‑C20烷基磺酰胺基、C2‑C20杂环磺酰胺基、C6‑C20芳基磺酰胺基、C1‑C20烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C2‑C20环烷基、C2‑C20环烯基或C2‑C20环醚基；为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6‑C20芳基、C2‑C20杂环芳基、C8‑C20稠环芳基；或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10‑C20稠环烷基芳基、或者C8‑C20稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团可以直接相连；E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；K为C2‑C20杂环芳基、C8‑C20稠环芳基、或C4‑C20稠环杂环芳基；其中包括含有2‑4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；L和L1各自独立地为氧、硫、或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与为单键时，所述的D和D1中的Ra的定义相同；Q和Q1各自独立地为C1‑C20烷基、C1‑C20烷氧基、C3‑C20环烷基、C1‑C20烷基氨基、C3‑C20环烷基氨基、C6‑C20芳基、C3‑C20稠环芳基、C3‑C20杂环芳基或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基、C1‑C20烷基、C6‑C20芳基或C2‑C20杂环芳基；W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基、C1‑C20烷基、C2‑C20杂环基、C6‑C20芳基、C2‑C20杂环芳基；Y和Y1各自独立地为氢、C1‑C20烷基、C3‑C20环烷基、C6‑C20芳基、C1‑C20烷基羰基、C6‑C20芳基羰基、C1‑C20烷氧基羰基、C3‑C20环烷基氧基羰基、C1‑C20烷基氨基羰基、C6‑C20芳氧基羰基、C3‑C20杂环芳氧基羰基、C6‑C20芳基氨基羰基、C1‑C20烷基磺酰基、C3‑C20环烷基磺酰基、C6‑C20芳基磺酰基、C1‑C20烷氧基磺酰基、C3‑C20环烷氧基磺酰基、或C6‑C20芳氧基磺酰基；Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1‑C20烷基、C3‑C20环烷基、C1‑C20烷氧基、C3‑C20环烷氧基、C1‑C20烷基氨基、C3‑C20环烷基氨基、C2‑C20杂环基、C2‑C20杂环氨基、C6‑C20芳基、C6‑C20芳氧基、C6‑C20芳氨基、C3‑C20杂环芳氧基、C3‑C20杂环芳氨基、C1‑C20烷基磺酰胺基、C3‑C20环烷基磺酰胺基、C6‑C20芳基磺酰胺基、C1‑C20烷氧基磺酰胺基、C3‑C20环烷氧基磺酰胺基、C6‑C20芳氧基磺酰胺基、C1‑C20烷氨基磺酰胺基、C3‑C20环烷氨基磺酰胺基、C6‑C20芳氨基磺酰胺基；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1‑C20烷基、C3‑C20环烷基、C2‑C20杂环基、C6‑C20芳基、C2‑C20杂环芳基、C1‑C20烷氧基羰基、C6‑C20芳氧基羰基、C2‑C20杂环氧基羰基、C1‑C20烷基氨基羰基、C1‑C20烷基氨基磺酰基、C2‑C20杂环氨基磺酰基、或者C6‑C20芳氨基磺酰基；R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1‑C20烷基、C3‑C20环烷基、C2‑C20杂环基、C1‑C20烷氧基、C1‑C20烷基氨基、C2‑C20杂环氨基、C6‑C20芳基、C6‑C20芳基氨基、C1‑C20烷氧基羰基氨基、C1‑...
【技术特征摘要】
2013.06.06 CN 201310224756.X1.一种如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，n＝1，2或3；m＝1，2或3；为单键，D和D1各自独立地为氧、-NH-、其中，Rb和Rc之间连接成为C3环烷基；Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C8-C20稠环芳基；或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10-C20稠环烷基芳基、或者C8-C20稠环芳基；E和G各自独立地为氮、CH；L和L1各自独立地为氧、或L或L1不存在；Q和Q1各自独立地为当L或L1不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；W和W1为羰基；W2和W3为羰基；Z和Z1各自独立地为C1-C5烷氧基或C3-C5环烷氧基；R1、R2、R3和R4为氢；R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-C6烷基或苯基；或者，所述的化合物Ia为2.如权利要求1所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C15的芳基、C2-C15的杂环芳基、C8-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10-C15的稠环烷基芳基、或者C8-C15的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连。3.如权利要求1所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C12的芳基、C2-C12的杂环芳基、C8-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10-C15的稠环烷基芳基、或C8-C15的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连。4.如权利要求1所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：Ar为C6-C8芳基、C10-C15稠环芳基；Ar1和Ar2各自独立地为C6-C8芳基、C2-C8杂环芳基、C8-C10稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C8-C12的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；E为氮；G为CH。5.如权利要求1所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：n为1或2；所述的m为1；所述的D或D1为氧、所述的L或L1为或者不存在；所述的E为氮；G为CH；所述的Ar、Ar1或Ar2为取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的C6-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为取代或未取代的C6-C15稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接以化学键相连；所述的取代或未取代的C6-C12的芳基、或者取代或未取代的C6-C15的稠环芳基中所述的取代为被F、Cl和Br中的一个或多个所取代；所述的R5或R6为氢、C1-C5烷基；所述的R7或R8为氢、C1-C5烷基。6.如权利要求5所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：当所述的Ar、Ar1或Ar2为取代或未取代的C6-C12的芳基时，所述的取代或未取代的C...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹正云，
申请(专利权)人：爱博新药研发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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