多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物技术

本发明专利技术公开了多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物。本发明专利技术提供了一种如式B所示的化合物的晶型II，该晶型的纯度高、稳定性好、吸收好，为结晶性粉末状，易于药物分散、组合、配置和使用；其制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。

Crystalline form of polycyclic heterocyclic compounds, process for their preparation, application and composition

The present invention discloses the crystal form of polycyclic heterocyclic compounds, the preparation method, the application and the composition thereof. The present invention provides crystal II a compound shown in formula B, the purity of the crystal type of high stability, good absorption, crystalline powder, easy dispersion, drug combination, configuration and use; the preparation method is simple, fast, mild preparation conditions, yield stability, use green solvent, low toxicity, suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
本专利技术涉及一种多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物。
技术介绍
本品的自拟代号为ZN2007，其化学名为(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯，分子式为C36H47N5O11S，分子量为757.85，其化学结构如式B所示：化学药物分子能以多种结晶形式存在，结晶时受到各种因素的影响，其分子内或者分子间的作用方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间上排列不同，形成不同的晶型结构，在外观、溶解度、熔点(或初融温度)、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度以及疗效，这在口服固型制剂方面的表现尤为明显，化学药物的不同晶型(多晶)现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。因此，为确保该化学药物的制造方法能提供具有一致纯度的、单一的晶型，晶型研究是药物研究过程中的重中之重。如果制造方法导致具有不同程度的混合晶型和/或该方法不能控制稳定为单一晶型，会导致含有该化学药物的药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。ZN2007为丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂，研究表明该药进入动物肝细胞后，能竞争性、强有力地抑制NS3/4A蛋白酶的活性，阻断丙型肝炎病毒的复制和RNA基因表达，导致血清HCV-RNA水平快速下降，并有可能允许缩短疗程。口服后吸收迅速，半衰期T1/2约为2.76小时。化合物B的专利申报情况如下：PCT申请，申请号WO2011/091757A1；新加坡专利，P-No.182737(已授权)；美国专利，US8653025B2(已授权)；中国专利，CN102140100B(已授权)。化合物B的无定形、制备方法及药物活性可参见上述专利。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有蛋白酶抑制剂(ZN2007、化合物B)的无定形稳定性差、吸收差，不易于药物分散、组合、配制和使用等缺点，而提供了多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物，本专利技术公开的溶剂合物及晶型的纯度高、稳定性好、吸收好，为结晶性粉末状，易于药物分散、组合、配置和使用；其制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用的溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。本专利技术提供了一种如式A所示的三乙酸溶剂合物；使用Cu-Kα辐射，较佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.42±0.50°、8.32±0.50°、10.74±0.50°、14.14±0.50°、16.06±0.50°、16.64±0.50°、18.84±0.50°、20.44±0.50°、21.32±0.50°和24.11±0.50°处有特征峰。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.42±0.20°、8.32±0.20°、10.74±0.20°、14.14±0.20°、16.06±0.20°、16.64±0.20°、18.84±0.20°、20.44±0.20°、21.32±0.20°和24.11±0.20°处有特征峰。最佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的X射线粉末衍射图基本上如图1所示。较佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法分析图在94℃(吸热25J/g)和117℃(吸热16J/g)处有吸热峰。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法(DSC)图基上如图2所示。较佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的热重分析图在26℃至150℃之间失重18％。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的热重分析(TGA)图基本上如图2所示。本专利技术还提供了一种所述的三乙酸溶剂合物A的制备方法，其包括如下步骤：在乙酸/正己烷混合溶剂中，将化合物C重结晶，得到三乙酸溶剂合物A即可；在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶剂中，所述的乙酸与所述的正己烷的体积比可为1:20。在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶剂与所述的化合物C的体积质量比可为5mL/g～20mL/g，例如10mL/g。在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶可在空气氛围进行。在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶可为所述的化合物C与所述的乙酸/正己烷混合溶剂混合后，搅拌。在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶的温度可为10℃～35℃。在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶以晶型转化完毕为止；所述的重结晶的时间可为12h～48h，例如24h。所述的三乙酸溶剂合物A的制备方法，还可包括如下步骤：在乙醇中，将化合物B与氢氧化钠进行成盐反应，得到所述的化合物C即可；在所述的化合物C的制备方法中，所述的乙醇可为无水乙醇。在所述的化合物C的制备方法中，所述的乙醇与所述的化合物B的体积质量比可为5～20mL/g，例如15mL/g。在所述的化合物C的制备方法中，所述的氢氧化钠与所述的化合物B的摩尔比可为0.9～1.2，例如1.05。在所述的化合物C的制备方法中，所述的氢氧化钠可在投入反应前先用部分的所述乙醇溶解。在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应完成后，可除去乙醇和水，得到所述的化合物C即可。在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应的温度可为5℃～15℃。在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应的温度可采用水浴法控制。在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应以反应液澄清为止。在所述的化合物C的制备方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN102140100B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。本专利技术还提供了一种如式B所示的化合物的晶型II，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.91±0.50°、5.38±0.50°、5.87±0.50°、7.90±0.50°、10.32±0.50°、11.69±0.50°、15.04±0.50°、17.94±0.50°、18.66±0.50°和20.00±0.50°处有特征峰；较佳地，所述的化合物B的晶型II的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.91±0.20°、5.38±0.20°、5.87±0.20°、7.90±0.20°、10.32±0.20°、11.69±0.20°、15.04±0.20°、17.94±0.20°、18.66±0.20°和20.00±0.20°处有特征峰。更佳地，所述的化合物B的晶型II的X射线粉末衍射图基本上如图3所示。较佳地，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法分析图在163℃(吸热3J/g)和180℃处有吸热峰。更佳地，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法(DSC)图基上如图4所示。较佳地，所述的化合物B的晶型II的热重分析图在43℃至173℃之间失重3％。更佳地，所述的化合物B的晶型II的热重分析(TGA)图基本上如图5所示。本专利技术还提供了一种所述的化合物B的晶型II的制备方法，其包括如下步骤：在乙酸乙酯中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型II即可。在制备所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式A所示的三乙酸溶剂合物：

【技术特征摘要】
2016.02.05 CN 20161008185121.一种如式A所示的三乙酸溶剂合物：2.如权利要求1所述的三乙酸溶剂合物A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.42±0.50°、8.32±0.50°、10.74±0.50°、14.14±0.50°、16.06±0.50°、16.64±0.50°、18.84±0.50°、20.44±0.50°、21.32±0.50°和24.11±0.50°处有特征峰；和/或，所述的三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法分析图在94℃和117℃处有吸热峰；和/或，所述的三乙酸溶剂合物A的热重分析图在26℃至150℃之间失重18％。3.如权利要求1或2所述的三乙酸溶剂合物A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸/正己烷混合溶剂中，将化合物C重结晶，得到三乙酸溶剂合物A即可；4.一种如式B所示的化合物的晶型II，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.91±0.50°、5.37±0.50°、5.87±0.50°、7.90±0.50°、10.32±0.50°、11.69±0.50°、15.04±0.50°、17.94±0.50°、18.66±0.50°和20.00±0.50°处有特征峰；5.如权利要求4所述的化合物的晶型II，其特征在于，所述的化合物B的晶型II的X射线粉末衍射图基本上如图3所示；和/或，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法分析图在163℃和180℃处有吸热峰；和/或，所述的化合物B的晶型II的热重分析图在43℃至173℃之间失重3％。6.如权利要求5所述的化合物的晶型II，其特征在于，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法分析图基上如图4所示；和/或，所述的化合物B的晶型II的热重分析图基本上如图5所示。7.一种如权利要求4～6中任一项所述的化合物B的晶型II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸乙酯中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型II即可。8.一种如式B所示的化合物的晶型III，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.53±0.50°、5.71±0.50°、8.48±0.50°、9.05±0.50°、10.45±0.50°、13.49±0.50°、16.43±0.50°、16.9±0.50°、19.86±0.50°和20.63±0.50°处有特征峰；9.一种如权利要求8所述的化合物B的晶型III的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙醇中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型III即可。10.一种如式B所示的化合物的晶型IV，其特征在于，其晶胞参数为：α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群为P21212；11.一种如权利要求10所述的化合物B的晶型IV的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物C在养晶溶液中养晶，得到化合物B的晶型IV即可；所述的养晶溶液为含有醋酸铵、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液；12.一种养晶溶液，其为含有醋酸铵、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液。13.一种如式B所示的化合物的晶型V，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹正云，
申请(专利权)人：爱博新药研发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31