氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法技术

本发明专利技术提供了氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法。该化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明专利技术还提供了一种包含所述化合物的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病以及用于调节蛋白激酶活性的用途。

【技术实现步骤摘要】
氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
本专利技术属于医药
，具体涉及氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法。
技术介绍
蛋白激酶(PKs)代表了一大类在细胞功能的控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质，可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病--癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或细胞异常生长的疾病。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织的细胞膜上，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblasticleukemiaviral,v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它们均为单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用。EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使细胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4，抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作用。研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb,Iressa,ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva,OSI-774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatiniba,Tykerb,GW572016)等。这三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。例如，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者中约有一半产生耐药性，使治疗无法达到预期的效果。而研究表明，选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性的产生与EGFR的突变有关。EGFR基因的突变多位于络氨酸激酶区域(Tyrosingkinasecodingdomain,TK,18-21外显子)，主要是对药物敏感的19外显子的缺失突变和21外显子的点突变，还有少数发生18外显子的点突变和20外显子的插入突变。T790M突变是EGFR20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一，其主要机制是苏氨酸残基790区域发生二次突变，转变为甲硫氨酸(T790M)，导致EGFR结构发生变化，阻碍了EGFR与其抑制剂的结合或大大增加了EGFR与ATP的亲和力，使ATP亲和力恢复到EGFR野生水平，从而导致耐药。进一步的研究表明，治疗前的EGFR突变型肿瘤样本中同样含有T790M突变，说明T790M突变不只与耐药性相关，其本身也可能具有致癌潜能。不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，并提高药物的阻断效率。许多临床研究表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药；同时，已上市的药物阿法替尼(Afatinib,BIBW2992)以及正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂(例如Dacomitinib,PF00299804)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR和HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果(Oncologist,2009,14(11):1116-1130)。本专利技术在研发具有优良的抗肿瘤作用、减少耐药性产生并同时具有良好耐受性的药物，并发现了一类具有Pan-HER不可逆抑制作用的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂。专利技术摘要本专利技术一方面提供一种化合物，其为式(I)所示的氨基喹唑啉类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：R为以下子结构：其中，各X和X1a独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa；X1b为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa1；X1c为S、S(＝O)或S(＝O)2；各Y、Y1和Y2独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa或CRbRb’；Y1a为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa1或CRbRb’；Y3为CRb’’或N；其中，各Ra独立地为H，D或C1-3烷基；各Ra1独立地为D、乙基、正丙基或异丙基；各Rb，Rb’和Rb’’独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；各R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基；各d独立地为0、1、2、3、4或5；e为0、1、2或3；f为0或1；L为一个键、O、NRa、S、S(＝O)、S(＝O)2或C(＝O)；R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6炔基、C3-8环烷基氧基C2-6炔基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C2-10杂环基C2-6烯基、C2-10杂环基C2-6炔基、C5-12稠合双环基、C5-12稠合双环基C1-6烷基、C5-12稠合双环基C2-6烯基、C5-12稠合双环基C2-6炔基、C5-12稠合杂双环基、C5-12稠合杂双环基C1-6烷基、C5-12稠合杂双环基C2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R为以下子结构：其中，各X和X1a独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa；X1b为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa1；X1c为S、S(＝O)或S(＝O)2；各Y、Y1和Y2独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa或CRbRb’；Y1a为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa1或CRbRb’；Y3为CRb’’或N；其中，各Ra独立地为H、D或C1‑3烷基；各Ra1独立地为D、乙基、正丙基或异丙基；各Rb、Rb’和Rb’’独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑OH、‑NO2、‑NH2、‑CN、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷氨基；各R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑OH、‑SH、‑NO2、‑NH2、‑CN、‑COOH、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C2‑10杂环基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C6‑10芳氧基、C6‑10芳基C1‑6烷氧基或C1‑9杂芳基；各d独立地为0、1、2、3、4或5；e为0、1、2或3；f为0或1；L为一个键、O、NRa、S、S(＝O)、S(＝O)2或C(＝O)；R1为H、D、F、Cl、Br、I、‑OH、‑NO2、‑NH2、‑CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氨基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C3‑8环烷基C2‑6烯基、C3‑8环烷基C2‑6炔基、C3‑8环烷基氧基C2‑6炔基、C2‑10杂环基、C2‑10杂环基C1‑6烷基、C2‑10杂环基C2‑6烯基、C2‑10杂环基C2‑6炔基、C5‑12稠合双环基、C5‑12稠合双环基C1‑6烷基、C5‑12稠合双环基C2‑6烯基、C5‑12稠合双环基C2‑6炔基、C5‑12稠合杂双环基、C5‑12稠合杂双环基C1‑6烷基、C5‑12稠合杂双环基C2‑6烯基、C5‑12稠合杂双环基C2‑6炔基、C5‑12螺双环基、C5‑12螺双环基C1‑6烷基、C5‑12螺双环基C2‑6烯基、C5‑12螺双环基C2‑6炔基、C5‑12螺杂双环基、C5‑12螺杂双环基C1‑6烷基、C5‑12螺杂双环基C2‑6烯基、C5‑12螺杂双环基C2‑6炔基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；R2为H、F、Cl、Br、I、‑NH2、‑NO2、‑CN或C1‑6烷基；R3和R4各自独立地为H、D或C1‑4烷基；R5为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基或C3‑8环烷基；Ar为以下子结构：其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑OH、‑NO2、‑NH2、‑CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑10芳氧基、C1‑9杂芳氧基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C6‑10芳基C1‑6烷氧基、C1‑9杂芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、C6‑10芳氨基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基磺酰基或C1‑6烷基亚磺酰基；k为0、1、2、3、4或5；和Ry为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C6‑10芳基C1‑6烷基或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中，所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烷基氧基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、稠合双环基、稠合双环基烷基、稠合双环基烯基、稠合双环基炔基、稠合杂双环基、稠合杂双环基烷基、稠合杂双环基烯基、稠合杂双环基炔基、螺双环基、螺双环基烷基、螺双环基烯基、螺双环基炔基、螺杂双环基、螺杂双环基烷基、螺杂双环基烯基、螺杂双环基炔基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基酰胺基、烷基磺酰基、卤代烷基和烷基亚磺酰基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、‑OH、‑NO2、‑NH2、‑CN、‑COOH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷氨基、C1‑3烷硫基、C6‑10芳基、C6‑10芳氧基、C6‑10芳氨基、C1‑9杂芳基、C1‑9杂芳基氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、C2‑10杂环基或C5‑12稠合杂双环基的基团所取代；上述取代基中的C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑...

【技术特征摘要】
2013.04.28 CN 201310156470.2;2014.03.23 CN 20141011.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，R为以下子结构：其中，X1b为O或S；Y1a为O或S；各R7独立地为H或D；各d独立地为0、1、2、3或4；L为一个键、O或S；R1为H、D、-OH、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C3-6杂环基；其中，所述烷基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团所取代，所述杂环基可被一个或多个D取代；R2为H、F、Cl、Br、I、-NH2、-NO2、-CN或C1-6烷基；R3和R4各自独立地为H；R5为H；Ar为以下子结构：其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基；其中，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代；k为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为以下子结构：3.根据权利要求1所述的化合物，其中,R1为H、D、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团所取代；或R1为以下子结构：其中，A为O或S；L1为一个键；和各R8独立地为H或D；g为0、1、2、3或4；m为0、1、2或3。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1为H、D、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团所取代；或R1为以下子结构：5.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia所示的化合物：其中，R1为H、D、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团所取代；或R1为以下子结构：其中，A为O或S；L1为一个键；各R8独立地为H或D；g为0、1、2、3、或4；m为0、1、2或3；Ar为以下子结构：其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基、C2-4炔基和C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基团所取代；k为0、1、2、3、4或5。6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1为H、D、C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br或C1-3烷氧基的基团所取代；或R1为以下子结构：7.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ib所示的化合物：其中，R1为H、D、C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团所取代；或R1为以下子结构：其中，A为O或S；L1为一个键；各R8独立地为H或D；g为0或1；m为0、1、2或3；各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-3烷基或C1-3烷氧基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1为H、D、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CD2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2CD2OCH3或9.一种化合物，包含以下其中之一的结构：10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任意一项所述的化合物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。12.根据权利要求10所述的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一种。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferonalfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、达沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib，埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(i...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，刘兵，刘金雷，张健存，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44