高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，包括以下步骤：将盐酸氨丙啉粗品溶于水，然后加入活性炭从而实现脱色除杂；向脱色后的盐酸氨丙啉溶液中加入有机溶剂以析出盐酸氨丙啉晶体，从而分别得到盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和母液Ⅰ；母液Ⅰ经减压蒸发浓缩后加入有机溶剂进行析晶，从而分别得到得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和母液Ⅱ；盐酸氨丙啉湿品Ⅰ、盐酸氨丙啉湿品Ⅱ混合后进行造粒，干燥后过筛，得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉。该得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉不容易团聚结块、流动性好、溶解性好、产品纯度高，不存在溶剂残留超标的风险。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工医药领域，涉及兽药原料药的制备技术，特别是涉及一种高纯度 盐酸氨丙啉颗粒型的制备方法。
技术介绍
球虫病是一种对家禽肠道有损害的寄生虫病，是许多商业化家禽养殖者所惧怕的 一种疾病，死亡损失在20%以上是很普遍的现象，可以导致家禽肉和蛋生产出现严重损失。 20世纪50年代启用了化学合成抗球虫药尼卡巴嗪，药物防治就成为球虫病最有效、最便捷、 最常用的方法。 全世界每年球虫药的消费量3.2亿美元左右，随着养殖业的发展和球虫病对养殖 业的影响，抗球虫病药类的需求量将逐年增长。盐酸氨丙啉又名盐酸安普罗铵，默克公司的 Rogers等于上世纪60年代首次研制成功。它易溶于水，性质稳定，在室温及40°C以下保存5 年无变化，而且具有毒性小，安全范围大，残留小和无需停药期等优点。近年来由于球虫病 对许多种药物产生了严重的抗药性，导致许多防治失败的案例，由于盐酸氨丙啉具有独特 的作用机制，通过可竞争性抑制球虫对硫胺的摄取，抑制了球虫的发育，目前广泛用于世界 各国，全球年需求量在1000吨以上，美国辉宝（以色列K0FF0LK有限公司）为全球盐酸氨丙啉 的主要供应商，其产能与市场占有率达全球的1/2。 目前主流的商业化盐酸氨丙啉生产路线如下所述： 1)、以丙烯腈为原料，和甲酸甲酯在甲醇钠存在的条件下，反应生成半缩醛； 2)、以丁腈为原料，在酸性条件下和甲醇反应制备得到甲氧基丁亚胺，再与氨气的 反应生成盐酸丁脒； 3)、半缩醛与盐酸丁脒缩合反应生成得到4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2_丙基嘧啶； 4)、在氯化氢体系下，4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2_丙基嘧啶和2-甲基吡啶进行取 代反应，得盐酸氨丙啉粗品； 5)、粗品用溶剂进行精制，干燥后得盐酸氨丙啉成品。盐酸氨丙啉，可加工成注射剂或口服预混剂，通常是和其它药物进行复配，以提高 其药效或扩大其使用范围。 由于使用成本相对较高，盐酸氨丙啉的主要市场还是在欧美等发达国家，他们对 质量要求高，特别是在溶剂残留、相关杂质、灼烧残渣和产品粒径等指标方面，常规的生产 工艺根本无法达到他们的要求。 常规的盐酸氨丙啉粗品的精制，通常是以异丙醇为溶剂进行打衆洗涤，以除去2_ 甲基吡啶等杂质。由于没有全溶解过程，许多机械杂质(包括无机盐)都无法除去，很难生产 出符合USP要求的产品，主要体现在:产品外观差（主要是色泽呈土黄色），黑点等机械杂质 多。 为了解决目前现有技术中存在的杂质含量高的技术难题，专利技术人在专利技术过程中曾 进行过如下的实验： 本专利技术人尝试通过甲醇为溶剂，在加热条件下将盐酸氨丙啉粗品溶解于甲醇，加 活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成 品。经过甲醇溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量、相关杂质和灼烧残渣等指标 都非常优异，但又产生了氯甲烷和二甲醚溶剂残留超标的问题。通过专利技术人实验发现，在氯 化氢体系中，甲醇跟氯化氢在高温下反应会产生氯甲烷，甲醇自身缩合产生二甲醚，因此导 致盐酸氨丙啉溶剂残留超标的问题。 本专利技术人又尝试通过水作为溶剂，在加热条件下将盐酸氨丙啉粗品溶解于水中， 加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成 品。经过水溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量、相关杂质和灼烧残渣等指标都 非常优异，溶剂残留问题也得到解决。但是盐酸氨丙啉在水中和在有机溶剂中的结晶条件 不同，晶型也不同，在水中的结晶无定形颗粒，溶解性差，而在溶剂中结晶所得呈针状结晶， 因此它们的溶解性差异很大。虽然现有文献没有说明哪种晶型更好，但从实际使用来说，客 户更希望用在溶剂中结晶出来的盐酸氨丙啉。 常规工艺（以甲醇为溶剂进行精制的工艺)所生产的盐酸氨丙啉微粉，容易团聚结 块、流动性差、溶解性不好，而且跟其它原料的混合比较困难，均匀性问题得不到解决，操作 过程中粉尘也非常多。因此，欧美客户要求改进工艺，希望能够提供流动性好、不团聚结块、 溶解性好的颗粒状产品。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法。该盐酸 氨丙啉颗粒型不容易团聚结块、流动性好、溶解性好、产品纯度高，不存在溶剂残留超标的 风险。 为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种高纯度(含量>99%)颗粒型盐酸氨丙啉 的制备方法，依次包括以下步骤： 1)、室温下，将盐酸氨丙啉粗品溶于水中，得盐酸氨丙啉溶液I; 备注说明：盐酸氨丙啉溶液I中，盐酸氨丙啉粗品的质量浓度为37%直至呈饱和状 态(一般为37~50% ); 2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉溶液I加热升温到50~60°C，然后加入活性炭，保温 下搅拌从而实现脱色除杂;过滤(从而除去活性炭，例如可采用抽滤除去的方法），对滤饼用 水进行洗涤，将过滤所得的滤液和洗涤所得的洗液合并得到脱色后的盐酸氨丙啉溶液Π ; 所述活性炭与步骤1)的盐酸氨丙啉粗品的重量比为3~5% ; 上述对滤饼（即，使用后的活性炭)洗涤的目的就是将残留在活性炭中的盐酸氨丙 啉进行回收，以将低盐酸氨丙啉的损耗； 3)、按照每IKg脱色后的盐酸氨丙啉溶液Π 配用3.5~4.5L(较佳为4L)的有机溶剂 的用量比，在搅拌下，向步骤2)所得脱色后的盐酸氨丙啉溶液Π 中加入(为缓慢加入，加入 时间约为1~2.5小时)有机溶剂，从而析出盐酸氨丙啉晶体;有机溶剂加毕后，继续搅拌养 晶1~2小时，离心甩干;离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品 I，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液I; 4)、步骤3)所得母液I经减压蒸发浓缩直至有晶体析出，从而分别得浓缩液和有机 溶剂水溶液I (被蒸发）；向浓缩液中加入(为缓慢加入，加入时间约为1~2.5小时)有机溶剂 进行析晶，所述有机溶剂的加入量为浓缩液体积的3.5~4.5体积倍(较佳为4体积倍）；有机 溶剂加毕后，继续搅拌养晶1~2小时，然后离心；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得 精制后的盐酸氨丙啉湿品Π ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Π ; 5)、将步骤3)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品I和步骤4)所得精制后的盐酸氨丙啉 湿品Π 进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品m; 6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品ΙΠ 进行造粒（例如可通过合适孔径的摇 摆造粒机进行造粒），干燥(例如托盘静态烘干)后过筛，得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉。 备注说明：采用本专利技术方法所得的高纯度盐酸氨丙啉颗粒符合USP要求。作为本专利技术的的改进:该制备方法还包括如 下的步骤7): 7)、步骤4)所得母液Π 和有机溶剂水溶液I合并后经常压精馏，回收有机溶剂，脱 水(加脱水剂脱水)后，得含水率小于0.5%的有机溶剂，返回至步骤3)或步骤4)实现循环使 用。作为本专利技术的的进一步改进：所述步骤3)和步骤4)中的有机溶剂为异丙醇。 作为本专利技术的的进一步改进： 所述步骤3)和步骤4)中，淋洗所用异丙醇用量与离心甩干所得固体的液料比为： 0.4~0.7升/公斤。 作为本专利技术的的进一步改进： 步骤3)和步骤4)离心甩干过程中，需要控制盐酸氨丙啉湿品I和盐酸氨丙啉湿品 Π 的干燥失重率为8~10% (重量％ )。 备注说明：失重率过高本文档来自技高网...

【技术保护点】
高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、室温下，将盐酸氨丙啉粗品溶于水中，得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50～60℃，然后加入活性炭，保温下搅拌从而实现脱色除杂；过滤，对滤饼用水进行洗涤，将过滤所得的滤液和洗涤所得的洗液合并得到脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ；所述活性炭与步骤1)的盐酸氨丙啉粗品的重量比为3～5％；3)、按照每1Kg脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ配用3.5～4.5L的有机溶剂的用量比，在搅拌下，向步骤2)所得脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ中加入有机溶剂，从而析出盐酸氨丙啉晶体；有机溶剂加毕后，继续搅拌养晶1～2小时，离心甩干；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Ⅰ；4)、步骤3)所得母液Ⅰ经减压蒸发浓缩直至有晶体析出，从而分别得浓缩液和有机溶剂水溶液Ⅰ；向浓缩液中加入有机溶剂进行析晶，所述有机溶剂的加入量为浓缩液体积的3.5～4.5体积倍；有机溶剂加毕后，继续搅拌养晶1～2小时，然后离心；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Ⅱ；5)、将步骤3)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ；6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ进行造粒，干燥后过筛，得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王国平，徐旭辉，方中，周转忠，兰金林，汪贤高，陈荣光，马建明，刘畅，
申请(专利权)人：浙江大洋生物科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33