3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：1)、合成：在容器内先加入3‑氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠和作为溶剂的甲醇，升温至60～75℃，于搅拌条件下，滴加有机胺盐酸盐的甲醇溶液，滴加完毕后，于搅拌条件下继续保温反应1～2h；2)、后处理：将步骤1)所得的反应产物过滤以除去反应生成的NaCl，过滤所得的滤液蒸馏回收甲醇和有机胺，滤液蒸馏后形成的残留物依次进行水洗、过滤、干燥，得3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯。

3 (2 amino 2 ethyl thio) synthesis method of methyl benzoate

The invention discloses a 3 (2 amino 2 ethyl thio) synthesis method of methyl benzoate, which comprises the following steps: 1), synthesis: to join the 3 cyanide methyl benzoic acid methyl ester, sodium hydrosulfide and methanol as the solvent in the container, heating to 60 to 75 DEG C, in under the condition of stirring, drops of methanol solution with organic amine hydrochloride, after finishing dropping, under stirring condition continued to heat reaction of 1 ~ 2H; 2), postprocessing: Step 1) filter to remove the reaction product formed by the reaction of NaCl, the recovery of methanol distillation filtrate filtration and organic amine residues formed the filtrate after distillation followed by washing, filtering, drying, 3 (2 amino 2 ethyl thio) benzoic acid methyl ester.

【技术实现步骤摘要】
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法
本专利技术涉及一种由3-氰甲基苯甲酸甲酯经硫代反应合成3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的方法。
技术介绍
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯是一种重要精细化工原料和医药中间体，是制备新型磷酸盐运输抑制剂2-[[3-[[4-(2-羟乙基)-2-噻唑基]甲基]苯甲酰基]氨基]-5-(1-哌啶基)-,(2E)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]苯甲酰肼的关键中间体，其结构式如S-1所示。目前有文献报道的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯合成方法如下：Lewis,JasonG.等人(WO2012006475)以3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料，三乙胺为催化剂(原料和催化剂的质量体积比为1:3)，吡啶为溶液，通H2S反应3h得到产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，收率为84％，反应方程式如下：该方法使用大量有机溶剂，使得生产成本高，且溶剂回收困难，后处理产生的废水含有大量有机溶剂难处理，催化剂用量高且所用的催化剂三乙胺沸点低，易挥发，影响催化效果。Matsunaga,Nobuyuki等人(WO2009123316)以3-氰甲基苯甲酸甲酯、二硫代磷酸二乙酯为原料，以盐酸-乙酸乙酯为溶液，搅拌过夜反应得到产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，反应方程式如下：该方法所使用的原料二硫代磷酸二乙酯毒性大、腐蚀性强，废水中含磷含硫，处理费用高，且产品质量不稳定，难以满足大规模工业化生产的需求。其他由腈类化合物制备硫代酰胺的合成方法如下：Sugiura,Satoshi(US20120078013)报道了以4-取代苯甲腈、硫氢化钠、氯化铵为原料合成4-取代硫代本甲酰胺衍生物的工艺，反应方程式如下：其中R为H、C1-C6的脂肪族烃基；该工艺使用了大量的有机溶剂，使得生成成本高，且溶剂难以回收，后处理会产生大量氨气，存在闪爆现象，具有安全隐患。郭金华等(CN102702054)报道了以对羟基苯甲腈、硫氢化钠、有机弱酸(醋酸或丙酸)为原料，以水为溶剂，仲胺为催化剂，反应温度为50-100℃，反应结束后，经降温、离心、水洗、干燥得产品对羟基硫代苯甲酰胺，收率为95.9％；反应方程式如下所示：该工艺所采用的有机弱酸气味大，仲胺沸点低易挥发，影响催化效果，废水量大。反应路线如下所示：产品的收率最高达95.8％，纯度达99.7％。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种反应速率快、收率高、后处理简单、产品质量高、废水量小的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的新工艺制法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：1)、合成：在容器内先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠和作为溶剂的甲醇，升温至60～75℃，于搅拌条件下，滴加(缓慢滴加)有机胺盐酸盐的甲醇溶液，滴加完毕后，于搅拌条件下继续保温反应1～2h；所述3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠与有机胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2(较佳为1:1.2～6:1.2～6)，所述滴加时间为6～7h；2)、后处理：将步骤1)所得的反应产物过滤以除去反应生成的NaCl，过滤所得的滤液蒸馏回收甲醇和有机胺，滤液蒸馏后形成的残留物依次进行水洗、过滤、干燥(50℃)，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。在本专利技术中，将步骤1)所得的反应产物过滤，所得滤渣为NaCl；滤液中含有作为产物的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯、甲醇、有机胺、少量水溶性杂质。作为本专利技术的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的改进：往步骤2)蒸馏回收的部分甲醇(此甲醇的量＝步骤1)中的有机胺盐酸盐的甲醇溶液中的甲醇的体积量)和回收的有机胺所形成的混合液中通入HCl气体，从而形成有机胺盐酸盐的甲醇溶液，HCl与回收的有机胺为3:1的摩尔比；该机胺盐酸盐的甲醇溶液循环用于步骤1)，即，实现了有机胺盐酸盐的循环套用。作为本专利技术的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：所述有机胺盐酸盐为正丁胺盐酸盐、异丁胺盐酸盐、仲丁胺盐酸盐、二正丙胺盐酸盐、二异丙胺盐酸盐，三乙胺盐酸盐。作为本专利技术的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：步骤1)中溶剂的用量为：200～500ml(溶剂，例如为400ml)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。作为本专利技术的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：所述有机胺盐酸盐的甲醇溶液中，有机胺盐酸盐的质量浓度为15～30％。作为本专利技术的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：所述步骤2)的后处理中，水洗所用的水量为200～500ml(水)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。在本专利技术步骤2)的后处理中，回收的甲醇取一部分用于当底物(3-氰甲基本甲酸甲酯)的溶剂，另一部分用于配制有机胺盐酸盐的甲醇溶液，当然循环套用时需要补充有机胺盐酸盐和甲醇，使循环套用时的有机胺盐酸盐的甲醇溶液的浓度和用量与起始时相一致。在本专利技术中，反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应；从而控制相应的反应时间。在本专利技术中，作为较佳方案，硫氢化钠与有机胺盐酸盐的摩尔比为1:1。本专利技术的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，反应路线如下所示：在容器内先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠、甲醇(溶剂)，甲醇(溶剂)的加入量200～500ml(溶剂)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)，升温至60-75℃，缓慢滴加有机胺盐酸盐的甲醇溶液，反应结束后，过滤除去反应生成的NaCl，蒸馏回收甲醇和有机胺，水洗、过滤、干燥得产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，产品的收率最高达95.8％，纯度达99.7％。往蒸馏回收的甲醇和有机胺混合液中通入HCl，使得有机胺变成有机胺盐酸盐，实现有机胺的循环套用。综上所述，本专利技术以甲醇为溶剂，3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料，有机胺盐酸盐和NaSH兼做反应物和催化剂，反应结束往蒸馏回收的甲醇和有机胺混合液中通入HCl气体，实现甲醇和有机胺盐酸盐的循环利用；克服了专利WO2009123316溶剂回收困难，后处理产生的废水难处理的问题；也克服了专利CN102702054生产气味大，废水量大的问题。采用该方法生产3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯具有反应速率快、收率高、后处理简单、产品质量高、废水量小的特点。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％(质量％)NaSH(24.0g，0.3mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加三乙胺盐酸盐(41.3g，0.3mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。2)、反应结束后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：1)、合成：在容器内先加入3‑氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠和作为溶剂的甲醇，升温至60～75℃，于搅拌条件下，滴加有机胺盐酸盐的甲醇溶液，滴加完毕后，于搅拌条件下继续保温反应1～2h；所述3‑氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠与有机胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2，所述滴加时间为6～7h；2)、后处理：将步骤1)所得的反应产物过滤以除去反应生成的NaCl，过滤所得的滤液蒸馏回收甲醇和有机胺，滤液蒸馏后形成的残留物依次进行水洗、过滤、干燥，得3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯。

【技术特征摘要】
1.3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：1)、合成：在容器内先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠和作为溶剂的甲醇，升温至60～75℃，于搅拌条件下，滴加有机胺盐酸盐的甲醇溶液，滴加完毕后，于搅拌条件下继续保温反应1～2h；所述3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠与有机胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2，所述滴加时间为6～7h；2)、后处理：将步骤1)所得的反应产物过滤以除去反应生成的NaCl，过滤所得的滤液蒸馏回收甲醇和有机胺，滤液蒸馏后形成的残留物依次进行水洗、过滤、干燥，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是：往步骤2)蒸馏回收的部分甲醇和回收的有机胺所形成的混合液中通入HCl气体，从而形成有机胺盐酸盐的甲醇溶液，HCl与回收...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱超，高武成，陈新志，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33