2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其互变异构同等型，其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，且R2选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基，和其非毒性的药学上可接受的碱加成盐或前药。本发明专利技术的化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节响应的神经系统疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本公开涉及新的式I化合物或互变异构同等型(isoform)和它们的非毒性的、药学上可接受的盐、含有这些化合物的药物组合物、制备它们的方法和它们在调节GABA.A受体复合物中的用途。本公开的化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节响应的疾病和病症。GABAA受体超家族代表主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸或GABA通过其起作用的受体类别中的一种。广泛地，尽管不均匀地在哺乳动物的大脑分布，GABA通过称为GABAA受体的蛋白质的复合物介导其许多动作，这导致氯化物传导性和膜极化改变。已经鉴定了GABAA受体亚基的许多cDNA。迄今，已经鉴定了至少6α、3β、3γ、1ε、1δ和2rho亚基。通常可接受的是，天然的GABAA受体典型地由2α、2β和1γ亚基组成(Pritchett和SeeburgScience1989；245:1389-1392和Knight等人,Recept.Channels1998；6:1-18)。证据例如信息分配、基因组定位和生化研究结果显示主要的天然存在的受体组合是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等人Neuroch.Res.1995；20(5):631-636)。公开了与细胞表面受体结合的化合物特别是式I化合物。优选的本专利技术的化合物与GABA受体结合，特别是这些化合物具有对GABAA受体的亲和力。因此，这些化合物被认为在患者的宽范围的疾病或病症的治疗中有潜在用途，其特征在于GABAA受体的调节。在一特定实施方案中，本专利技术的化合物被认为可用于治疗、预防或缓解焦虑症例如有或没有广场恐怖症的惊恐病、没有惊恐病历史的广场恐怖症、动物和其它恐怖包括社交恐惧症、强迫症、和泛焦虑症或物质诱导的焦虑症；应激障碍包括创伤后和急性应激障碍；睡眠障碍；记忆障碍；神经症；惊厥性疾病如癫痫或小儿发热惊厥；偏头痛、情绪障碍；抑郁或双相情感障碍例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、I型和II型双相躁狂障碍、和循环型情感障碍、精神病包括精神分裂症；脑缺血引起的神经变性；注意缺陷多动障碍；疼痛和伤害感受；呕吐包括急性、迟发性和预期性呕吐，特别是通过化疗或放射引起的呕吐；晕动病、手术后恶心和呕吐；进食障碍包括神经性厌食和神经性贪食；经前期综合征；神经痛如三叉神经痛；肌肉痉挛或痉挛状态例如在截瘫患者中的；药物滥用或依赖的影响包括酒精戒断；和认知障碍例如阿尔茨海默氏病；脑缺血、中风、头部创伤；耳鸣、例如受时差或轮班工作的影响的个体中的昼夜节律紊乱。本公开的新化合物是式I化合物或其互变异构同等型其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，其中上面所用的术语“低级”优选指1至3个碳原子，且R2选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基，各烷基基团优选具有1至3个碳原子，和它们的互变异构同等型、非毒性的药学上可接受的盐或其前药。如本文所用并且除非另外指明，术语“药学上可接受的盐”包括该术语所涉及的化合物的非毒性的酸和碱加成盐。可接受的非毒性的酸加成盐包括由本领域已知的有机和无机酸或碱衍生的那些，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolicacid)、庚酸等。性质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备此类酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是形成非毒性的碱加成盐(即含药理学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，并尤其是钙、镁、钠或钾盐)的那些。适宜的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸、精氨酸或组氨酸和普鲁卡因。根据本公开的2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物的生理上可接受的盐可以是含有游离羧基的根据本公开的物质/化合物的金属或铵盐。特别优选的那些是例如钠、钾、镁或钙盐，和由氨或有机胺例如乙胺、二-或三-乙胺、二-或三-乙醇胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或乙二胺衍生的铵盐。如本文所用并且除非另外指明，术语“前药”是指化合物的衍生物，其能够在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应，以提供所述化合物。前药的实例包括但不限于包含可生物水解部分的根据本公开的化合物的衍生物，所述可生物水解部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本公开的免疫调节化合物的衍生物。前药可以典型地使用公知的方法例如Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,172-178,949-982(ManfredE.Wolffed.,5thed.1995)和DesignofProdrugs(H.Bundgaarded.,Elselvier,NewYork1985)中所述的那些来制备。如本文所用并且除非另外指明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”分别是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，其：1)不干扰化合物的生物活性，但能够在体内赋予化合物有利的性质，诸如摄取、作用持续时间或作用起始；或者2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、内酯酯(例如酞基酯和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰基-氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯和异丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、[α]-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。各烷基具有1至3个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基的实例是甲基、乙基、丙基和异丙基、甲氧基乙氧基、丙氧基和异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基和乙酰基、乙基羰基和丙基羰基。卤素包括氟、氯、溴和碘。优选的式I化合物是其中R2是氢、甲基或乙基，且R1选自氟、氯、碘(jodine)、三氟甲基、氰基、硝基、甲烷亚磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲烷亚磺酰基和三氟甲烷磺酰基的那些。尤其优选的化合物是2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-乙基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式I化合物和其互变异构同等型的化合物，其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，且R2选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基和它们的非毒性的、药学上可接受的碱加成盐或其前药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.18 EP 14000994.5;2014.03.18 US 61/954,8441.选自式I化合物和其互变异构同等型的化合物，其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，且R2选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基和它们的非毒性的、药学上可接受的碱加成盐或其前药。2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氟、氯、碘、三氟甲基、氰基、硝基、甲烷亚磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲烷亚磺酰基和三氟甲烷磺酰基，且R2是氢、乙基或甲基。3.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中所述化合物选自2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-乙基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-乙基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-乙基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷亚磺酰基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-3-乙基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷亚磺酰基-3-甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟-甲烷磺酰基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷磺酰基-3-甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺和它们的互变异构同等型、非毒性的药学上可接受的盐或其前药。4.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·哈斯，G·库普曼斯，
申请(专利权)人：艾格埃克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE