The present invention discloses a preparation method of sunitinib. The 4 (4 ethyl 3 p-iodophenyl) 4 3 methyl 4-oxovalerate tert butyl ester and 4 (4 4-piperidyl) morpholine through substitution reaction; the 4 {4 [4 (3 ethyl morpholine 4 piperidine 1 base)] phenyl} 4 base 3 methyl 4-oxovalerate tert butyl cyclization reaction and hydrolysis reaction, will get 6 2 {2 [4 cyano ethyl 3 (4 (morpholin 4 base) 1 piperidine base) phenyl] C 2 based 1H} 3 indole carboxylic acid cyclization reaction, get anowl tartini. The method has the advantages of simple operation and low cost, and is a green environmental protection process method and is suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
,具体涉及一种艾乐替尼的制备方法。
技术介绍
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈,其化学结构式为:艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical专利技术的创新药物,已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定,加速审批作为口服抗肺癌新药,用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC),或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线:以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料,通过双甲基化和溴化反应,然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应,接着经过氧化引入11-羰基,再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化,与4-(4-哌啶基)吗啉缩合,最后9-溴基被乙炔基取代,再经还原反应得到艾乐替尼,工艺路线如下所示:由于整个合成路线步骤较长,操作繁琐,成本较高,不利于放大生产和产业化推广。专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线,以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料,经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合,最后环合,得到艾乐替尼,工艺路线如下所示:专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示,其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料:以上两组合成路线的起始原料均 ...
【技术保护点】
一种艾乐替尼的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)制备4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯:将4‑(4‑乙基‑3‑碘苯基)‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应,得到4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯;(2)制备6‑氰基‑2‑{2‑[4‑乙基‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸:将4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯与3‑氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应,接着进行水解反应,得到6‑氰基‑2‑{2‑[4‑乙基‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸;(3)制备艾乐替尼:将6‑氰基‑2‑{2‑[4‑乙基‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应,得到艾乐替尼。
【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯:将4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应,得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯;(2)制备6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸:将4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应,接着进行水解反应,得到6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸;(3)制备艾乐替尼:将6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应,得到艾乐替尼。2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠;所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环;其中,4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1....
【专利技术属性】
技术研发人员:林开朝,张建国,童明,
申请(专利权)人:湖南博奥德生物医药技术开发有限公司,
类型:发明
国别省市:湖南,43
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